Resumen Antecedentes
Francia El objetivo de este estudio fue determinar la prevalencia del virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) relacionados con las lesiones orales y su asociación con el grupo de diferenciación 4 (CD4
+) cuentan entre los tratamientos pacientes VIH positivos no tratados previamente.
Métodos
Este fue un estudio transversal descriptivo y analítico. Los participantes fueron 346 pacientes no tratados previamente de tratamiento para adultos VIH positivos. Estos fueron reclutados consecutivamente desde el hospital de referencia regional de Hoima entre marzo y abril de 2012. La recopilación de datos incluyó entrevistas, exámenes orales y análisis de laboratorio.
Resultados
Un total de 168 (48,6%) participantes tenían lesiones orales. Los cuatro lesiones más frecuentes fueron la candidiasis oral (24,9%, IC = 20,6-29,7%), hiperpigmentación melánica (17,3%, IC = 13,7-21,7%), el sarcoma de Kaposi (9,3%, IC = 6.6 hasta 12.8%) y leucoplasia vellosa oral (OHL) (5,5%, CI = 3.5 a 8.4%). No hubo asociación significativa entre la candidiasis oral y la inmunosupresión medida como CD4 + inferior a 350 células /mm 3 (OR = 2,69, IC = 1,608 a 4,502, p & lt; 0,001). La candidiasis oral fue la única lesión oral significativamente predictivo de la inmunosupresión (OR = 2,56, IC = 1,52 a 4,30, p & lt; 0,001) con un valor predictivo positivo (VPP) del 48,2%, valor predictivo negativo (VPN) del 74,3%, 38,1 % de sensibilidad y especificidad del 81,4%.
Conclusión
candidiasis oral puede ser considerado como un marcador de inmunosupresión, por lo que los exámenes orales de rutina esenciales en el tratamiento de los pacientes VIH positivos.
Palabras clave
candidiasis oral bajos de CD4 + pacientes con VIH positivo contar Martina Nanteza, Jayne B Tusiime, Joan Kalyango y Arabat Kasangaki contribuyeron igualmente a este trabajo.
Antecedentes
VIH es un importante problema de salud global. África subsahariana sigue soportar una parte desproporcionada de la carga mundial de VIH con 23 millones de personas que viven con el VIH /SIDA que residen en esta región [1]. las tasas de prevalencia del VIH en Uganda actuales se sitúan en un 7,4% [2] Entre las infecciones asociadas al VIH, las lesiones orales han sido reconocidas como características destacadas desde el comienzo de la epidemia y siguen siendo importantes. Aproximadamente el 40-50% de las personas que son VIH-positivos han sido reportados a tener infecciones fúngicas, bacterianas o virales, que a menudo ocurren temprano en el curso de la infección por el VIH [3]. La aparición de estas lesiones orales en la infección por VIH refleja el estado inmune del paciente con muchos que se asocia con una reducción del recuento de células de linfocitos T CD4 +. Debido a esto, se pueden utilizar como entrada o puntos finales en los ensayos de terapia y vacunas, así como en sistemas de estadificación y clasificación [4, 5]. Son, pues, no sólo es importante por su morbilidad y mortalidad, sino también por su valor diagnóstico en el seguimiento del estado inmunitario del paciente. Hoteles en entornos con limitaciones de recursos, donde el acceso a la rutina de vigilancia inmunológica es limitado, las lesiones orales se han sugerido como útil ayudas que son complementarios a la evaluación periódica de CD4 + [6]. En tales contextos, por lo tanto, el monitoreo es generalmente clínico e inmunológico, principalmente como resultado de las limitaciones financieras y de infraestructura [7, 8]. Hay lesiones fundamentales que están fuertemente asociadas con el VIH y utilizados a nivel internacional en la estadificación de la enfermedad. La prevalencia de este tipo de lesiones entre los individuos VIH positivos varía de una región a otra. Agwu et al. [9] encontraron una prevalencia del 71% en el suroeste de Uganda, mientras que Tirwome et al. [10] registró una prevalencia del 72% entre los pacientes con VIH en varias clínicas de TASO. Dado que los patrones de las enfermedades cambian con el tiempo y varían en función de la región estudiaron su vital importancia conocer las tasas de prevalencia actuales en Hoima. La información relativa a la asociación entre las lesiones orales y inmunosupresión en pacientes VIH positivos en Uganda es insuficiente. El objetivo de este estudio fue, por tanto, para poner de relieve la prevalencia de lesiones bucales en pacientes VIH positivos, en el largo plazo que expresa la carga de la enfermedad oral entre los pacientes con VIH. La relación entre estas lesiones y el estado inmune de los pacientes se evaluó con el fin de mostrar cómo, si se combina con la monitorización inmunológica, los pacientes en entornos con recursos limitados pueden tener la enfermedad adecuadamente organizado, clasificado y gestionado.
Métodos
Participantes y el establecimiento de
Este estudio fue un estudio transversal descriptivo y analítico lleva a cabo de marzo a abril de 2012, en la que se utilizaron los métodos de recolección de datos cuantitativos. Se llevó a cabo entre los que consienten el tratamiento ingenuo pacientes hombres VIH positivos y mayores de 18 años y por encima de asistir a un hospital de referencia regional de Hoima clínica de VIH. Los pacientes que estaban demasiado enfermos para participar en las entrevistas y exámenes orales fueron excluidos. Los participantes (n = 346) fueron seleccionados de forma consecutiva, ya que presentaron a la clínica. El uso de un entrevistador administrada, y el cuestionario estándar, la información sobre las características socio-demográficas pre-prueba; factores socio-conductuales; se recogió experiencia con lesiones orales, y sus consecuencias. Información sobre la historia de las comorbilidades sistémicas, antecedentes de lesiones orales anteriores VIH, y la medicación prescrita se obtuvo de los registros médicos del paciente.
Investigaciones
Los exámenes orales se llevaron a cabo por un cirujano dental, que desconocía la estadificación clínica y CD4 + resultados de los pacientes. Los pacientes fueron examinados mientras está sentado en una silla y en una habitación bien iluminada. Las áreas orales y periorales adicionales se examinaron primero, seguido por los tejidos intraorales para cualquier anormalidad. Para una mejor exploración de la boca, se utilizaron sondas periodontales, exploradores dentales y espejos dentales. El diagnóstico de las lesiones orales se hizo con la Comunidad Europea (CE) la limpieza de la casa directrices para el diagnóstico presuntivo de lesiones orales [11]. De acuerdo con estas directrices, las lesiones se clasifican en 3 grupos: los fuertemente asociada con la infección por el VIH; los menos comúnmente asociada con la infección por el VIH; y los observados en, pero no es indicativo de infección por VIH.
lesiones diagnosticadas fueron registrados en la Organización Mundial de la Salud (OMS) formulario de registro para las lesiones orales asociadas con la infección por el VIH. Las superficies interior y bucales de los incisivos inferiores y los dos primeros molares se evaluaron para la presencia de la placa o el cálculo. Estos fueron los incisivos inferiores y los dos primeros molares superiores, cuyo interior y superficies bucales se examinaron respectivamente. Un atlas de fotos fue desarrollado para documentar las lesiones diagnosticadas durante el estudio. La clasificación clínica de los nuevos pacientes se llevó a cabo por los médicos en la clínica de VIH.
Para los pacientes regulares, la clasificación clínica se recupera de los registros del paciente. Las muestras de sangre se obtuvieron en el mismo día que los exámenes orales y sus resultados fueron grabadas en el cuestionario de cada participante.
Gestión de datos y control de calidad
cuestionarios de prueba piloto se utilizaron en la recopilación de datos y se verificaron todos los días para mantener la coherencia e integridad antes los datos se introdujeron en el ordenador. La traducción del cuestionario en Runyakitara se hizo para atender a los participantes no están bien versados en Inglés. Los datos fueron introducidos en la versión de los datos Epi 3.1, editado y limpiado y luego se exportan a Stata versión 9 para su análisis. Se utilizó el análisis de datos
Análisis descriptivo de resumir las características de los participantes utilizando las medianas, porcentajes, frecuencias y rango intercuartílico. La odds ratio con intervalos de confianza del 95% se utilizan para medir la asociación entre cada una de las variables de predicción y presencia de lesiones orales. prueba de chi-cuadrado con nivel de significancia de 0,05 se utilizó para probar la importancia de la asociación entre la presencia de lesiones orales y las variables predictoras. CD4 + se clasificó en CD4 + & lt; 350 células /mm 3 y CD4 + ≥350 células /mm 3, con la supresión inmune se define como CD4 + & lt; 350 células /mm 3 [12]. Los valores predictivos positivos y negativos de las lesiones más comunes de CD4 + & lt; 350 células /mm 3 se calcularon. La sensibilidad y especificidad de las lesiones más comunes para el diagnóstico de la supresión inmune de & lt; se determinaron a 350 células /mm3. Las variables con p-valor inferior a 0,2 en el análisis bivariante se consideraron para su inclusión en los múltiples modelos de regresión logística, con la presencia de lesiones orales como el resultado. Con CD4 + como el predictor principal, otros predictores se evaluaron los factores de confusión e interacción.
Se solicitó Consideraciones éticas
el permiso para llevar a cabo el estudio de la Escuela de Medicina de la Universidad de Makerere de Investigación y Comité de Ética, el Consejo Nacional de Ciencia y Uganda tecnología y el hospital de Hoima autoridades. escrito el consentimiento informado se obtuvo de los participantes, y se aseguró la confidencialidad mediante la ocultación de los nombres de los pacientes y el uso de números de identificación de los cuestionarios. Los participantes con diagnóstico de diferentes lesiones orales fueron tratados en el hospital de Hoima y otros que requieren aún más la gestión se hace referencia a las unidades de salud pertinentes.
Resultados
De los 346 participantes que consienten, 265 (76,6%) eran mujeres y 81 (23,4% machos) (Tabla 1). La mediana de edad en este grupo de estudio fue de 33 años (IQR, 25-41). De los participantes, 124 (35,8%) tenían antecedentes de consumo de alcohol regular y 25 (7,2%) tenían antecedentes de consumo de tabaco regular. Alrededor del 24 (7%) de los encuestados dijeron que no se cepillan los dientes regularmente, mientras que 79 (22,8%) informaron de cepillado más de una vez al día. Más de la mitad de los encuestados (53,2%, n = 184) indicaron que nunca ido para un chequeo dental, y 154 (44,5%) informaron de ir sólo cuando en el malestar. La mayoría de los encuestados tenían recuento de CD4 + superior a 350 células /mm 3 (88,1%, n = 296), y la mayoría de los encuestados pertenecían a la etapa de la OMS dos, (73,0%, n = 252) .Tabla 1 sociodemográfico, sociales y de comportamiento, dentobehavioral y características clínicas de 346 participantes de hospital de referencia regional de Hoima
características
Número
Proporción (%)
Sexo
Hombre
81
23,4
Mujer
265
76,6
fumadores
Sí
25
7.2
Sin
321
92,8
El consumo de alcohol
Sí
124
35,8
Sin
222
64,2
frecuencia de cepillado
No a menudo
24
6,9
Una vez al día
243
70,2
Más de una vez al día
79
22,8
visitas dentales
Nunca
184
53,2
una vez al año
6
1,7
Cada seis meses
2
0,6
Cuando en el malestar
154
44,5
CD4 * (n = 336)
Hotel & lt; 350
105
31,3
≥350
231
68,7
que montan
I
75
21.7
II
252
72.8
III
19
5.5
IV
0
0.0
* Los valores de recuento de CD4 + de 10 sujetos que faltan se observaron lesiones orales asociadas con VIH.
En el 48,6% (IC = 43,3-53,8%) (n = 168) de los encuestados. Entre los 346 encuestados, las cuatro lesiones más comunes fueron candidiasis oral, hiperpigmentación melánica, sarcoma de Kaposi y OHL, en ese orden, como se muestra en la Tabla 2 a continuación. La candidiasis oral estaba presente en 86 (24,9%) de los encuestados, con el subtipo pseudomembranosa es el más prevalente y presente entre 42 encuestados (12%). se observó hiperpigmentación melánica entre 60 pacientes (17,3%, IC = 13,7-21,7%), mientras que el sarcoma de Kaposi fue diagnosticado entre 32 participantes (IC 9.3% = 6.6 a 12.8%). La leucoplasia vellosa fue el menos prevalente en el 5,5% (n = 19; IC = 3.5 hasta 8.4%). Tabla 2 Prevalencia de lesiones orales entre 346 encuestados de hospital de Hoima
lesión oral
Frecuencia
Porcentaje
95% IC
Cualquier lesión oral
168
48,6
43,3-53,8
candidiasis oral
86
24.9
20,6-29,7
pseudo membranosa candidiasis
42
12.1
9,1-16,0
eritematosa candidiasis
29
8.4
05.09 a 11.08
queilitis angular
15
4.3
2,7-7,0
oral leucoplasia vellosa
19
5.5
03.05 a 08.04
sarcoma de Kaposi
32
9.3
06.06 a 12.08
melanótico hiperpigmentación
60
17,3
13,7-21,7
lineal eritema gingival
7
2.0
0,9-4,1
herpes simple
6
1.7
0,8-3,7
recurrente aftosas ulcers
5
1.5
0.6-3.3
Xerostomia
5
1.5
0.6-3.3
Salivary agrandamiento de las glándulas
13
3,8
02.02 a 06.03
caries rampantes
15
4.3
2,7-7,0
depósitos de cálculo /placa
18
5.2
03.03 a 08.01
en el análisis bivariante, recuento de CD4 + de menos de 350 células /mm3, se encontró que se asociaron significativamente con la presencia de la candidiasis oral (OR = 2,691, p & lt; 0,001; IC = 1,608-4,502). En el modelo multivariado, recuento de CD4 +, los problemas con las funciones orales y de teatro que se asociaron significativamente con la presencia de la candidiasis oral, como se muestra en la Tabla 3 3.Table Los resultados del análisis multivariante de los factores asociados con la presencia de la candidiasis oral
Variable
O
p-valor
IC del 95%
CD4 +
0.997
& lt; 0,001
0,995-0,999
Problema con las funciones orales
Ninguno
1.000
de mascar
7.389
& lt; 0,001
3,391 a 16,102
que montan
Etapa 1
1.000
Etapa 3
3.803
0,025 1,182 a 12,240
En el modelo multivariado, tras el análisis, no encontramos ninguna confusión por cualquiera de las variables dependientes, y tampoco lo fue hay alguna interacción entre ellos. La candidiasis fue el único predictor significativo de la supresión inmune medida como CD4 & lt; 350 células /mm 3, (OR = 2,56, 1,52 a 4,30, p & lt; 0,001), (Tabla 4) El VPP de OHL, sarcoma de Kaposi, hiperpigmentación melánica y candidiasis fueron 47,4%, 41,9%, 32,2% y 48,2%, respectivamente. El VPN de OHL, el sarcoma de Kaposi, hiperpigmentación melánica, y la candidiasis fueron 69,7%, 69,8%, 68,9% y 74,3%, respectivamente. Los valores de sensibilidad fueron del 8,6%, 12,4%, 18,1% y 38,1% para OHL, el sarcoma de Kaposi, hiperpigmentación melánica y candidiasis, respectivamente. Los valores de especificidad fueron del 95,7%, 92,2%, 82,7% y 81,4% para OHL, el sarcoma de Kaposi, hiperpigmentación melánica y candidiasis respectively.Table Asociación 4 de lesiones orales con supresión inmunológica (CD4 & lt; 350 células /mm 3): perfil Oral lesión
O
95% CI
p-value
PPV
NPV
Sensitivity
Specificity
OHL
1.79
0.68-4.67
0.238
47.4
69.7
8.6
95.7
Kaposi sarcoma
1.48
0.67-3.27
0.334
41.9
69.8
12.4
92.2
Melanotic hiper pigmentation
0.96
0.51-1.81
0.896
32.2
68.9
18.1
82.7
Candidiasis
2.56
1.52-4.30
<0.001
48.2
74.3
38.1
81.4
Discusión Prevalencia de lesiones bucales
Desde el comienzo de la epidemia de SIDA, los países en desarrollo han experimentado dificultades para aplicar las técnicas de diagnóstico de laboratorio de VIH adecuados, de bajo costo y eficientes para ayudar en la evaluación epidemiológica y el control de la infección por VIH. Se han realizado estudios en otros lugares para la asociación de las manifestaciones orales con recuentos de linfocitos CD4 [13-15]. Sin embargo, en hacer una búsqueda exhaustiva de la literatura, no se realizaron estudios de Uganda para la asociación de las manifestaciones orales con recuento de CD4 +. Por lo tanto se hizo un intento en este estudio hacia la correlación de las manifestaciones orales con recuento de CD4 +.
Sobre las cinco de cada diez pacientes con VIH en este estudio tenían lesiones orales. La prevalencia de lesiones orales que se encuentran en esta población de estudio estaba de acuerdo con el rango de 30-80% documentado visto en los países en desarrollo [16-19] y similar a los hallazgos de otro estudio realizado en Uganda [17]. Sin embargo, es relativamente más bajo que los resultados ya se ha informado de otros estudios realizados en diferentes partes de Uganda, donde se encontraron tasas de prevalencia de hasta el 73,2% y el 72% [9, 10]. Esta discrepancia se debe probablemente al hecho de que ha habido un mayor apoyo del gobierno y de los organismos donantes, y mejores estrategias para el manejo del VIH en los últimos años.
Candidiasis oral fue la lesión más común observado en esta población de estudio, estar de acuerdo con los hallazgos de Bodhade et al. (39,3%), Kardpon et al. (55%), Adrogubangba et al. (33,3%) y Allan et al. (17,7%) [12, 15, 20, 21]. El subtipo pseudomembranosa fue la más común, tal como se observó en el suroeste de Uganda (Tabla 2). hiperpigmentación melánica, aunque clasificado como una lesión menos comúnmente asociado con el VIH, era el segundo más frecuente en este estudio. A medida que el grupo de estudio que consta de pacientes sin tratamiento previo, la probabilidad de que esta alta prevalencia era debido a los efectos de la terapia antirretroviral es muy pequeña. A partir de sus registros no participantes habían sido previamente clasifica en etapa cuatro pacientes, aunque sorprendentemente, el sarcoma de Kaposi que designa a un individuo a la etapa de la OMS cuatro de la enfermedad del VIH, se encontró en 32 (9,3%) de los participantes. Esto expone a las discrepancias que se producen en la puesta en escena, y en última instancia en el manejo de pacientes con VIH. Estas discrepancias son más pronunciados en entornos de recursos limitados donde el acceso a la vigilancia inmunológica rutina es limitado. La leucoplasia vellosa tuvo una baja prevalencia en este estudio, (5,5%, n = 19), probablemente debido al hecho de que el diagnóstico definitivo requiere la demostración de Epstein-Barr virus, que no se llevó a cabo en este estudio y que podría haber sido una fuente de posibles errores de clasificación.
la candidiasis oral en el pronóstico de la enfermedad
los resultados mostraron que las personas bajo la tercera fase de la OMS son casi 4 veces más probabilidades que las personas en la primera etapa para desarrollar candidiasis oral (Tabla 3). La candidiasis oral se está utilizando actualmente para organizar los pacientes como la tercera etapa bajo el sistema de clasificación clínica de la OMS, por lo que estos resultados científicamente válidos. En este estudio, los pacientes VIH positivos con dificultad en la masticación son siete veces más propensos a tener candidiasis oral que los que no tienen ninguna dificultad en la masticación. Cuando se toma una historia dental integral, es posible obtener tales síntomas, que cuando se sigue con un examen oral ayudará en la identificación y diagnóstico de lesiones orales. Las lesiones orales son a su vez utilizados para diagnosticar y controlar inmunosupresión.
Asociación entre las lesiones orales y recuento de CD4 + inferior a 350 células /mm3
candidiasis oral fue la única lesión encontrado que tienen una asociación significativa con el recuento de CD4 + de menos de 350 células /mm3, (OR = 2,691, p & lt; 0,001; IC = 1,608-4,502). Así, en este estudio, los individuos inmunodeprimidos eran casi tres veces más propensos a tener candidiasis oral como sus homólogos inmunocompetentes. Además, la candidiasis oral era la única lesión significativamente predictivo de inmunosupresión en este estudio (Tabla 4). Los resultados implican que los individuos con candidiasis oral son tres veces más propensos a ser inmunosuprimidos como aquellos que no tienen la candidiasis. Por lo tanto, la candidiasis oral puede ser utilizado como un índice para la inmunosupresión representado por las células CD4 + inferior a 350 en esta población de estudio.
Estos resultados se pueden proyectar a otros entornos con recursos limitados, lo que hace exámenes orales de rutina en una parte esencial de la gestión del VIH los pacientes en estos ajustes.
PPVs de manifestaciones orales a CD4 + inferior a 350 células /mm3, fueron en un rango bajo del 32,2% para la hiperpigmentación melánica al 48,2% para la candidiasis (Tabla 4). Por lo tanto, con la candidiasis oral como una prueba, cuarenta y ocho (48) de cada cien (100) de los pacientes con diagnóstico de VIH como beingimmunosuppressed verdaderamente se inmunosuprimidos. Este valor es mucho menor que la de los estudios realizados por Patton et al. (60,3%) y Glick et al. (69,9%) [22, 23], debido a la baja prevalencia de la inmunosupresión en este estudio. El rango para el VPN fue del 68,9% para la hiperpigmentación melánica al 74,3% para la candidiasis oral Debido a que la prevalencia de la inmunosupresión en esta población fue baja, el valor alto VPN del 74,3% para la candidiasis oral hace que sea una prueba no muy informativo en lo que respecta a diagnosticar la inmunosupresión. La leucoplasia vellosa tuvo la mayor especificidad, del 95,7%. Esto significa que cuando se utiliza como una prueba para la inmunosupresión, la probabilidad de la aparición de resultados falsos positivos es bajo. Como ya es la práctica, la leucoplasia vellosa oral se está utilizando en la estadificación del paciente. Lo que estos resultados ponen de relieve es la importancia de los exámenes orales durante el tratamiento habitual del paciente.
Candidiasis oral tuvo la más alta sensibilidad de 38,1%. Así, si la candidiasis oral se utiliza como una prueba, la proporción de individuos que se clasifican correctamente como inmunosuprimidos sería 68%, haciendo candidiasis una bastante buena prueba para el diagnóstico de la inmunosupresión en la población de estudio. En general, la presencia de la candidiasis oral debe servir para anunciar la posibilidad de una inmunidad comprometida entre los pacientes con VIH, con lo que los exámenes orales vital y beneficioso a la gestión de los pacientes.
Limitaciones, conclusiones y recomendaciones
Diagnóstico de la vía oral Las lesiones se basó únicamente en los hallazgos clínicos, y no se realizaron pruebas diagnósticas definitivas. Esto podría haber introducido sesgo de medición en el estudio, en forma de sesgo de no clasificación errónea diferencial. Sin embargo, el efecto de esto es probable que sea mínima, ya que el diagnóstico de las lesiones orales siguió a un conjunto estándar internacionalmente aceptado y reconocido de directrices, las directrices de la CEE la cámara de compensación. Además, los odds ratios significativos observados son realmente verdaderas medidas del efecto.
El estudio indica que casi la mitad de cada cien participantes en el estudio tenían una lesión oral, solo o en combinación con otros tipos, que es una tasa moderadamente alta.
el estudio demostró la posibilidad de la candidiasis oral como un índice para predecir la inmunosupresión en los entornos de recursos limitados que no tienen acceso a CD4 + regular de monitoreo recuento. Sin embargo, para incorporarlo como un índice, ciertos parámetros regionales y estudios de investigación que emplean metodologías de investigación rigurosos necesitan ser hechos. Hay una necesidad de comparar los resultados de varios estudios transversales, y se requieren más estudios longitudinales para formular índices de lesiones orales que pueden ayudar como marcadores para la inmunosupresión relacionada con el VIH.
Notas
Martina Nanteza, Jayne B Tusiime, Joan Kalyango y Arabat Kasangaki contribuido igualmente a esta labor.
Declaraciones
Agradecimientos
este trabajo fue apoyado por la Salud Formación investigadores en Formación excelencia en África oriental (prosperar), el número de concesión 087540 financiado por el Wellcome Trust . Su contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representan necesariamente la opinión oficial de las oficinas de apoyo.
También estamos muy agradecidos a la gestión del Hospital Regional de Referencia de Hoima por darnos acceso a sus instalaciones.
Autores 'contribuciones
concebido y diseñado el experimento: MN JBT JK AK. Analizados los datos: MN JK. Escribió el documento: MN JBT AK. El artículo revisado: JBT JK AK. Comentado en artículo: JBT JK AK. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen intereses en competencia contribuciones de los autores
concebido y diseñado el experimento:.. JBT MN JK AK. Analizados los datos: MN JK. Escribió el documento: MN JBT AK. El artículo revisado: JBT JK AK. Comentado en artículo: JBT JK AK. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.
