Resumen Antecedentes
lo largo de los años, se han hecho grandes esfuerzos para registrar la frecuencia de las hendiduras orofaciales en diferentes poblaciones. Sin embargo, muy pocos estudios fueron capaces de dar cuenta de la etiológico y fenotípica heterogeneidad de estas condiciones. Por lo tanto, los datos de los casos con hendiduras orofaciales sindrómica de grandes estudios basados en la población son poco frecuentes.
Métodos
síndromes y asociaciones, incluyendo labio leporino con o sin paladar hendido y otras anomalías congénitas clínicamente reconocidos y notificados fueron seleccionados de la congénita húngaro anormalidad del Registro (HCAR) entre 1973 y 1982 y las tasas de prevalencia se calcularon.
resultados Red de 3.110 casos reportados por tener labio leporino, 653 tenían múltiples anormalidades congénitas. De éstos, 60 (9,2%) tenían una etiología conocida (monogénica: 25 o un 3,8%, cromosómica: 31 o un 4,7%, teratogénicos: 4 o 0,6%). Setenta y tres sujetos (11,2%) tenían esquisis además de la hendidura oral. Las anomalías esqueléticas fueron las malformaciones más comunes entre los casos con labio leporino con /sin paladar hendido (CL /P) y el paladar hendido (CP). Los trastornos del sistema nervioso central y malformaciones cardiovasculares también se asocian frecuentemente.
Conclusión
Los sistemas de vigilancia, tales como la HCAR, proporcionan información útil acerca de las tasas de prevalencia de anomalías congénitas en una población. Sin embargo, en un campo donde los nuevos síndromes se están descubriendo y clasificaciones actualizadas regularmente, estas tasas sólo deben ser aceptados como provisional.
Antecedentes
Se ha sabido desde hace más de 80 años que el labio leporino con o sin paladar hendido ( CL /P) y paladar hendido aislado (CP), las fisuras orales denominados colectivamente (AO), están asociados frecuentemente con anomalías congénitas [1]. La prevalencia de anomalías asociadas en los sujetos con los anticonceptivos orales es muy variable, que van del 6% al 63%; Sin embargo, cuando se desglosa por subtipo, es claro que son mucho más frecuentes en los pacientes con parálisis cerebral aislada (13-50%) que en los pacientes con labio leporino (CL) (7% -13%) o pacientes con labio leporino y paladar (CLP) (2% -26%) [1-7]. Las fuentes de variación se han descrito recientemente por Wyszynski et al. [1] como 1) diferencias en la definición de caso y criterios de inclusión /exclusión, 2) cuánto tiempo después de los casos de nacimiento son examinados, 3) la variabilidad de la expresión clínica de las anomalías asociadas, 4) el conocimiento y la tecnología disponible para producir el síndrome de delimitación,) la selección 5 de los pacientes, las fuentes de comprobación y tamaño de la muestra, 6) verdaderas diferencias de población y los cambios en la frecuencia con el tiempo.
La evaluación de los pacientes con anomalías congénitas múltiples (ACM) es de importancia crítica debido a 1. aberraciones cromosómicas autosómica todo desequilibradas y la mayoría de las mutaciones genéticas y teratógenos producen síndromes. Por lo tanto, los MCM son indicadores sensibles de mutágenos y teratógenos germinales [8]. 2. La delimitación de un MCA-entidad facilita una mejor comprensión de las características fenotípicas del espectro, el pronóstico, y el origen de la enfermedad. Este último puede ser de gran importancia en el asesoramiento genético o para detectar nuevos agentes teratógenos. 3. Los esfuerzos de mapeo de genes para algunas de estas condiciones podrían ser factible después de la identificación de familias informativas. Francia El objetivo de este trabajo es describir los casos con los anticonceptivos orales y otras anomalías identificadas en un gran registro de defectos de nacimiento basados en la población en Hungría .
Métodos
casos elegibles fueron recién nacidos con AO y al menos otra anomalía congénita identificados a partir de los registros de la "húngara congénita Registro anormalidad" basadas en la nación (HCAR; [9]) y nacidos entre 1973 y 1982. No se recogieron datos después de 1982. la notificación por los médicos de los casos con defectos de nacimiento estructurales (es decir, anomalías congénitas) a la HCAR era obligatorio durante ese período de tiempo. La mayoría de los casos fueron notificados por obstetras, ya que en Hungría prácticamente todos los partos ocurren en clínicas obstétricas para pacientes hospitalizados, o de los pediatras que trabajaban en las unidades neonatales de clínicas obstétricas para pacientes hospitalizados y en varias clínicas pediátricas pacientes internos y externos. Durante el período de estudio, se requiere la autopsia para todas las muertes infantiles, y con frecuencia se practica para los fetos nacidos muertos. Patólogos envió una copia de cada informe de la autopsia a la HCAR si se identificaron defectos de nacimiento. El total registrado (desde el nacimiento del feto +) prevalencia de casos con CL /P y con parálisis cerebral aislada fue de 1,01 y 0,35 por cada 1.000 recién nacidos (nacidos vivos, fetos nacidos muertos y malformados de embarazos interrumpidos de forma electiva-), respectivamente. Alrededor del 95% de los casos con CL /P y cerca del 90% de los casos de parálisis cerebral aislados fueron reportados a la HCAR durante los 10 años del período de estudio [9]. Sobre la base de las anotaciones clínicas disponibles, cada caso fue asignado a una de tres categorías: Read 1) Sin especificar múltiples anomalías congénitas. Estos casos tenían una información tan limitada que no era posible diferenciar el tipo de malformaciones presentes. Se solicitó información nueva o complementaria de los médicos. De 6.641 el total de casos con anomalías congénitas múltiples comunicados a la HCAR, 131 sujetos (2,0%) estaban en esta categoría.
2) no identificados (pero) especificados múltiples anomalías congénitas. Estos casos tenían información acerca de las anomalías asociadas, pero no fue posible distinguir entre el síndrome, la secuencia y asociación. Se hicieron varios intentos para remediar esta situación: (a) se solicitó una copia de los registros detallados de necropsia del patólogo cuando el caso expiró (muerte muerto o bebé). registros de patología se recibieron en el 88% de estos casos; (B) los casos que figuran en la luxación congénita de la cadera (displasia principalmente de cadera o de positividad Ortolani), pie deforme, la hernia inguinal congénita, o alguna otra anomalía congénita leve también fueron parte de un estudio sobre las anomalías congénitas posturales [10], que proporcionan Información Adicional; (C) otros casos con anomalías congénitas múltiples que sobrevivieron al período infantil se remitieron oficialmente a uno de los ocho múltiples anomalías congénitas examen Centros, que funcionaba como parte del HCAR. Cada centro tenía un área de influencia circunscrito y estaba equipado con instalaciones de laboratorio adecuadas para llevar a cabo análisis de los cromosomas, los exámenes serológicos (es decir, para la rubéola y el citomegalovirus, toxoplasmosis, etc.), y ciertas pruebas bioquímicas. El examen clínico por un dysmorphologist se combinó con el asesoramiento multidisciplinario en relación con el posible tratamiento y el pronóstico para el paciente, así como en relación con el riesgo de recurrencia en embarazos posteriores [11]; (D) de vez en cuando, los registros de información suficiente, pero sin diagnóstico. De los 17 casos con los anticonceptivos orales, cuatro casos fueron finalmente identificados como teniendo un síndrome (displasia-CL-Ectrodactilia ectodérmica /P, Meckel, Mohr, y Roberts) y uno tenía una asociación (esquisis) [8]. Por último, (e) casos nacidos entre 1980 y 1982 se estudiaron más en el contexto de un estudio epidemiológico independiente llevada a-cabo entre 1982 y 1983. Un cuestionario estructurado y una carta explicativa fueron enviados por correo a los padres de estos casos solicitando información sobre la de sus hijos condición. La información obtenida ha permitido confirmar o modificar algunos diagnósticos. De 6.641 el total de casos con anomalías congénitas múltiples comunicados a la HCAR, 3.393 sujetos (51%) tenían identificado, pero se especifica MCM.
3) síndromes o asociaciones identificadas. Estos casos fueron aceptados sin más seguimiento sobre la base de los registros clínicos. De 6.641 el total de casos con anomalías congénitas múltiples comunicados a la HCAR, 3.117 sujetos (47%) estaban en esta categoría.
Resultados
El conjunto de datos comprenden 65,923 casos con anomalías congénitas nacidos entre 1973 y 1982. El número de nacidos vivos durante el período de estudio fue de 1.667.166, lo que resulta en una prevalencia de casos con anomalías congénitas de 39,5 por 1.000 o ≈ 4% nacidos vivos. El número de casos confirmados con más de una anomalía congénita fue 6,641 (prevalencia al nacer: 3,98 por cada 1.000 o el 10% de todas las anomalías). La muerte fetal y la tasa de mortalidad infantil para los casos con múltiples anomalías congénitas fueron 8,67% y 23,8%, respectivamente, que son aproximadamente 10 veces más altas que las correspondientes cifras nacionales para el período de estudio.
De los 6.641 casos con más de una anomalía, 2.341 tenían un síndrome, una asociación 776, 131 eran no especificada, y 3.393 eran no identificado. De los 3.110 casos con los anticonceptivos orales, o 2.457 ≈ 80% anticonceptivos orales fueron aislados (no sindrómica y secuencias) y 653 tenían anomalías congénitas múltiples (sindrómica y asociaciones) (Tabla 1). En este último grupo, 60 (9,2%) tenían una etiología conocida (monogénica: 25 o un 3,8%, cromosómica: 31 o un 4,7%, teratogénicos: 4 o 0,6%) (Tabla 2). Hubo 73 casos (11,2%) con los anticonceptivos orales asociadas a esquisis. Los 520 casos restantes con los anticonceptivos orales y otras anomalías (351 CL /P y 169 CP) fueron identificados (verba
, de etiología desconocida) .table 1 Casos aislados con fisuras orales (AO) y con los anticonceptivos orales, además de otras anomalías congénitas en el Registro congénita Anomalía de Hungría (HCAR), 1973-1982.
Categoría Grupo
Número
Prevalencia *
aislado
|
El labio leporino con o sin paladar hendido (CL /P)
1.687
1.02
labio leporino solamente
607
0,36
El labio leporino y el paladar
1.080
0,65
posterior del paladar hendido solamente
632
0,38
Robin secuencia
99
0,06
ADAM secuencia (n = 31
) guía empresas |
|
incluyendo fisuras orales atípicos
10
0,01
Holoprosencefalia (n = 38
) guía empresas |
|
incluyendo hendiduras orofaciales
12
0,01
Otros (mediana, oblicua, etc.)
17
0,01
Subtotal
2.457
1,47
múltiple anomalías congénitas
|
|
CL /P en entidades reconocidas
83
0,05
CL /P en entidades no identificados
351
0,21
CP en entidades reconocidas
48
0,03
CP no identificado en entidades
169
0,10
Robin secuencia en el síndrome reconocido
2
0.00
total
653
0,39
Todos los casos
3.110
1,87
* por cada 1.000 nacidos vivos
Tabla 2 Etiología de los síndromes y asociaciones reconocidas en todo el datatset HCAR y entre los sujetos con los anticonceptivos orales.
etiológico Entidad
conjunto de datos completo
Los sujetos con los anticonceptivos orales
mendelianos Síndromes
|
|
tipo de Stickler I *
página 4
2
Faciogenitopopliteal
2
2
Ectrodactilia, displasia ectodérmica, CL /P
6
6
displasia diastrófica
2
1
Meckel
28
4
orofaciodigital tipo II
5
5
Roberts
4
4
orofaciodigital tipo I
9
1
Subtotal
60
25
cromosómico
|
|
La trisomía 13
35
29
trisomía 18
22
1
supresiones
25
1
Subtotal
82
31
teratogénico
|
|
hidantoína
4
4
Asociaciones
|
|
Schisis
130
73
total
276
133
* síndrome de Stickler incluida secuencia de Robin
mayoría de los casos no identificados con hendiduras orofaciales sindrómica realizaron un total de 2 malformaciones. Hubo 181 pacientes con síndromes no identificada CL /P y sólo 1 otra malformación (o 51,6% del total identificado sindrómica CL /P). Del mismo modo, hubo 81 sujetos con parálisis cerebral sindrómica no identificada y sólo 1 otra malformación (o 47,9% del total de CP sindrómica no identificado) (Tabla 3). En casos /P CL sindrómica no identificados, las combinaciones más frecuentes fueron las anomalías del sistema circulatorio del corazón o (n = 37
, tasa: 7,2 /100.000 nacimientos), pie zambo (n = 21, tasa: 3,1 /100.000 nacidos ), hidrocefalia congénita (n = 22
, tasa: 3,0 /100.000 nacimientos), y polidactilia en la mano o el pie (n = 18
, tasa: 3,0 /100.000 nacimientos). Las combinaciones más comunes en las personas con CP sindrómica no identificada fueron las anomalías del sistema circulatorio del corazón o (n = 24
, tasa: 4,5 /100.000 nacimientos), pie zambo (n = 16, tasa: 2,4 /100.000 nacimientos), congénita anomalías de la oreja (n = 4
, tasa: 1,4 /100.000 nacimientos), y anomalías del sistema esquelético, especialmente la columna vertebral, las costillas y el esternón (n = 3
, tasa: 1,1 /100.000 nacimientos). Tabla 3 Frecuencia (y porcentaje) de anomalías en los casos de CL /P no aislado y CP de etiología no identificada.
Número total de anomalías
desconocido Etiología CL /P
etiología no identificada CP
2
181
51.6
81
47.9
3
81
23.1
31
18.3
4
40
11.4
28
16.6
5
21
6.0
17
10.1
6
16
4.5
8
4.7
7 o más
La 12
3.4
4
2.4
total
351
100,0
169
100,0
había 81 y 31 pacientes con un total de tres anomalías congénitas, incluyendo sindrómica no identificada CL /P y CP, respectivamente (Tabla 3). En estos casos, las anomalías coexistentes más comunes para CL /P eran de corazón y del sistema circulatorio (n
= 17), polidactilia (n
= 13) y la reducción de las extremidades (n = 12
), mientras que sólo anomalías del sistema circulatorio y del corazón eran frecuentes entre los pacientes con parálisis cerebral (n = 11
). Ciento setenta y uno sin identificar sujetos con CL /P y 88 con parálisis cerebral tenían cuatro o más anomalías; sin embargo, hubo pocas combinaciones repetidas: página 2 casos con CL, defecto congénito del corazón, polidactilia, e hidrocefalia, página 2 casos con parálisis cerebral, polidactilia, atresia anorrectal /estenosis, y anomalías branquiales,
2 casos con CP, hidrocefalia, y anomalías de los sistemas esqueléticos y digestivos, y página 2 casos con parálisis cerebral, anomalías del diafragma y de la oreja y agenesia renal /disgenesia.
Tabla 4 se presenta la frecuencia de malformaciones por el sistema órgano afectado en niños con anomalías congénitas múltiples y las hendiduras orofaciales. Las malformaciones del sistema esquelético son los más comunes en ambas /P y CP CL sujetos, seguido de SNC y cardiovasculares entre los primeros y cardiovascular y sistema nervioso central y urogenital en la latter.Table 4 Frecuencia (y porcentaje del total) de malformaciones por afectados sistemas de órganos en pacientes con anomalías congénitas múltiples.
|
CL /P (n = 436
) guía empresas CP (n
= 217) guía empresas Ambos (n = 653
)
sistema nervioso central
158 (20,6) guía empresas 44 (11.1)
202 (17,4)
Ojo
36 (4,7)
7 (1.8) guía empresas 44 (3.8)
oído
32 (4.2)
23 (5,8)
55 (4,7) guía empresas
Cara-cuello
16 (2.1)
22 (5.5)
38 (3.3)
sistema cardiovascular
119 (15,6) guía empresas 75 (18.9)
194 (16,7)
sistema respiratorio
4 (0,5)
página 4 (1,0) guía empresas 8 (0,7)
sistema digestivo
51 (6,7)
30 (7,5)
81 (7,0)
sistema urogenital
88 (11,5) guía empresas 44 (11.1)
132 (11,3)
esquelético (incluyendo la deficiencia de la extremidad) guía empresas 191 (25,0)
121 (30,5)
312 (26,8) guía empresas
piel
0 (0.0)
1 (0,2)
1 (0,1)
pared abdominal /diaphragma
46 (6.0)
15 (3,8)
61 (5.2)
Otro †
24 (3.1)
página 11 (2,8) guía empresas 35 (3,0)
número total de malformaciones
765
397
1.162
† incluye la hernia inguinal congénita.
Discusión Francia el principal objetivo de este artículo es presentar las características basales de prevalencia y los casos con los anticonceptivos orales de síndromes y anomalías asociadas en el conjunto de datos HCAR. El HCAR es una excelente fuente de casos, ya que se basa población (1), (2) a partir de una población étnicamente homogénea y bien definida, (3) con una prevalencia de nacimientos de alto registrado de casos con anomalías congénitas en comparación con otros registros ( aproximadamente 4%) que indica una determinación casi completa, y (4) los diagnósticos clínicos tienen un alto nivel de precisión [12]. Sin embargo, el HCAR tiene dos debilidades importantes: En primer lugar, la información sobre los casos se basa en la notificación hecha por varios miles de médicos que tienen experiencia desigual con los niños con rasgos dismórficos. En segundo lugar, la constatación cubierto un período en que muchos de los síndromes craneofaciales conocidos hoy en día no se había delineado todavía.
De los 653 casos con los anticonceptivos orales y múltiples anomalías congénitas, sólo 133 (20,4%) eran parte de una entidad etiológico conocido (Tabla 2 ). Entre los 60 casos de síndromes mendelianos en todo el conjunto de datos HCAR, 25 incluidos los anticonceptivos orales (41,7%). Durante el período de determinación (1973-1982), se han reportado más de 100 síndromes incluidos los anticonceptivos orales en la literatura [13]. Sin embargo, muchos no fueron diagnosticados y /o notificada a la HCAR. Dos ejemplos son el der síndrome Woude Van, que es una condición autosómica dominante relativamente común con CL /P [14] y está ausente en el HCAR y el espectro oculo-auriculo-vertebral (anteriormente conocido como síndrome de Goldenhar), con frecuencia asociado con orofacial hendiduras, también inexistentes en el HCAR. En otros casos, parece que hay un exceso de notificación de ciertas condiciones. Por ejemplo, hay 28 casos de síndrome de Meckel en el HCAR, con 4 casos, incluyendo los anticonceptivos orales, una rara combinación. México La proporción de anomalías cromosómicas reportadas a la HCAR es más bajo de lo esperado y las hendiduras orofaciales no son una excepción. Esto podría ser debido a cualquiera de los siguientes tres hechos: (1) si bien el análisis cromosómico se recomienda en todos los casos con anomalías congénitas múltiples, este consejo fue raramente seguidas, (2) casos con múltiples anomalías congénitas tenían una alta mortalidad perinatal y el cariotipo fue rara vez se realiza en estos casos, y (3) recientemente desarrollado técnicas sensibles cromosómicas de diagnóstico, tales como la hibridación fluorescente in situ (FISH), no estaban disponibles durante el período de estudio. Por lo tanto, la deleción 22q11.2 relativamente común que se observa en pacientes con AO (anteriormente conocido como síndrome velocardiofacial o el síndrome de Di George) no pudo ser identificado. Esto podría explicar nuestro hallazgo de anomalías cromosómicas en sólo el 4,7% de los casos con ACM, significativamente menos que otros estudios basados en la población (es decir, Tolarova y Cervenka: 8,8% [7], Stoll et al .: 7,8% [15]) .
Los cuatro casos causados por teratógenos se identificaron como síndrome de hidantoína fetal (Tabla 2). síndrome de alcoholismo fetal fue notificado muy raramente a la HCAR. Entre los casos con embriopatía diabética, hendiduras orofaciales no fueron registrados y por lo tanto no se incluyen en este informe. La recogida y análisis de información sobre la historia del embarazo, incluyendo el uso de drogas materna, ayudarían a identificar los síndromes conocidos o nuevos causadas por teratógenos. Esta fue la principal motivación para la creación del Programa de Vigilancia de casos y controles de Anomalías Congénitas en Hungría [9].
De los 130 casos con la asociación esquisis, 55 (42,3%) tenían CL /P y 16 tenían CP (12,3 %). Esta asociación había sido originalmente descrita por uno de nosotros cuando se observó que había casos con defectos del tubo neural (anencefalia, encefalocele, espina bífida quística), anticonceptivos orales, onfalocele, y hernia diafragmática asociada entre sí con mucha más frecuencia que en la espera las tasas de combinación al azar [16]. No se encontró asociación con otros anticonceptivos orales. México La evaluación de estos resultados sugiere que el registro de Hungría probablemente inferior al real anomalías cromosómicas. Esto podría ser debido a lo siguiente: primero, la HCAR es un registro de la sección transversal; por lo tanto, su es limitado en su capacidad para obtener descripciones clínicas detalladas de cada niño con un síndrome, incluyendo rayos X, cariotipos, o la detección de la deleción 22q11.2. En segundo lugar, HCAR casos determinarse entre 1973 y 1982. El desarrollo de mejores herramientas moleculares y citogenéticas en la década de 1980, lo que condujo a la identificación de la etiología de muchas enfermedades de origen no identificado previamente, podrían dar cuenta de algunos errores de clasificación.
Conclusión
La descripción de las anomalías de los componentes en los casos con anomalías congénitas múltiples puede ayudar a identificar las entidades reconocibles y delinear nuevos síndromes. Este conocimiento puede ser utilizado para entender mejor las necesidades de la población (es decir, el diagnóstico, el pronóstico, asesoramiento) y desarrollar políticas para el cuidado de la salud. Con el fin de tener éxito, los sistemas de vigilancia defectos de nacimiento deben incluir dismorfólogos experimentado hasta al día con las últimas herramientas de diagnóstico y definiciones [1]. El compromiso con los grandes registros multinacionales, como la Colaboración Internacional de Investigación sobre Anomalías craneofaciales Proyecto apoyado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) [17], sería de beneficio para todos también. Corresponde a los lectores tener en cuenta que en el conjunto de datos HCAR, que contiene cerca de 66.000 anomalías congénitas (4% del total de nacidos vivos), casi el 10% de ellos tenía más de una anomalía y más de la mitad de ellas no se podría asignar a un síndrome o asociación particular. Esto en sí mismo apunta a la necesidad de un esfuerzo mundial para mejorar la sensibilidad y especificidad del diagnóstico. Es nuestra esperanza de que la información que aparece en este documento contribuirá a aumentar esa conciencia.
Declaraciones
Agradecimientos
Parte de este trabajo fue financiado por un contrato del Centro de Massachusetts de defectos congénitos de Investigación y Prevención de la Departamento de Salud Pública (a DFW) Massachusetts y por una Fundación Peer /paladar hendido Fundación Etiología Grant (a DFW).
El Conflicto de intereses comentario El autor (s) declaran que no tienen intereses en competencia.
Autores 'contribuciones
AS, DFW, y AEC concibe el estudio y participó en su diseño y coordinación y redactó el manuscrito. AEC coordinó la recopilación global de datos. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.
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