Resumen Antecedentes
dentina tipo de displasia I (DD-I) es un trastorno hereditario autosómico dominante poco frecuente que afecta seriamente el desarrollo de las raíces de los dientes, causando la pérdida de dientes espontánea (en adolescentes). En la actualidad, el estudio de DD-I se centra en familiar y análisis fenotípico y los informes en relación con el estudio ultraestructural de DD-I son pocos. El propósito de este estudio era aclarar y discutir las características clínicas, histopatológicas y ultraestructurales de los defectos de la dentina en DD-I. Además, el estudio explora aún más el desarrollo de las raíces y proporciona pistas para descubrir los genes virulentos asociados con la enfermedad.
Métodos
Se reclutaron 31 miembros de una familia china de cuatro generaciones, entre ellos once con defectos de dentina. Cuatro dientes permanentes y cuatro dientes de leche se obtuvieron de individuos afectados por DD-I. Al mismo tiempo, los dientes permanentes-como números dos libres de caries y dientes deciduos sirvieron como controles, respectivamente. Los análisis de estos dientes se llevaron a cabo usando microscopía estereoscópica, microscopía de luz, y el escaneado y microscopía electrónica de transmisión, respectivamente.
Resultados
similares a los informes anteriores, dientes extraídos mostraron características típicas histopatológicos y ultraestructurales de DD-I y los dientes tenido corto raíces con cámaras pulpares borrados. Por otra parte, varios descubrimientos novedosos fueron encontrados en los dientes afectados por DD-I, incluyendo; (1) la dentina más delgada; (2) uniones mayor festoneado amelodentinaria; (3) lagunas en forma de lágrima en el esmalte; (4) sin vástago de esmalte y (5) fibras de colágeno irregulares.
Conclusiones Los resultados
exhibieron características de DD-I definidos en la familia y se confirmó, además, que la estructura de la dentina anormal afectó tanto a la dentición permanente y de hoja caduca. Además, estos hallazgos pueden contribuir a una mejor comprensión de la patogénesis de la DD-I, así como la ayuda en la subclasificación de esta enfermedad.
Antecedentes
defectos hereditarios de la dentina se dividen en dos categorías principales, a saber dentinogénesis imperfecta y displasia dentina (DD) [1, 2]. DD es un trastorno hereditario en la formación de la dentina que comprende un grupo de [3, 4] condiciones autosómicas dominantes genéticas que se caracterizan por la estructura de la dentina anormal que afecta tanto a la hoja caduca y denticiones permanentes [2-6]. La condición fue descrita por primera vez por Ballschmiede [7] pero fue Rushton [8] que se denomina la condición de "displasia dentinaria". Hay dos tipos de DD han sido identificados, y se basan en el aspecto clínico y radiográfico del tejido de la dentina afectada. DD-I se conoce como "displasia radicular dentina" y DD-II como "displasia dentina coronal", con el fin de indicar las partes de los dientes que se ven afectados principalmente por cada trastorno [9]. Un tercer tipo de DD o displasia odontoblástica focal, con aspectos radiográficos de los otros dos tipos de displasia, también se ha descrito [10].
DD-I es una anomalía rara, de etiología desconocida que afecta aproximadamente a una paciente en todas las 100,000 [11]. Se presenta con coronas casi normales que aparecen de translucidez normal o ligeramente ámbar, espacios anormales entre los dientes, la mala posición y movilidad dental severa. Además, los dientes se pueden perder antes de tiempo a través de la exfoliación espontánea relacionada con la falta de formación de raíces [12, 13]. El examen radiográfico es una herramienta de diagnóstico de suma importancia para la identificación de esta enfermedad, como los dientes se caracterizan por las raíces cortas, romas y malformados, similares a los observados en los dientes taurodontic. Otras características de la enfermedad incluyen la destrucción de todas las cámaras pulpares con restos de pasta de forma de media luna en paralelo a la unión cemento y varios radiotransparencias periapicales de los dientes no cariadas [3, 4, 6, 14]. El examen microscópico de los dientes afectados revela esmalte normal con una fina capa de dentina normal adyacente a la unión amelodentinaria y, más en el centro, las masas de dentina displásicas, sugerentes de múltiples calcificaciones pulpa [12, 13]. El tratamiento de pacientes con DD-I es difícil y se han propuesto estrategias tales como la prevención de las infecciones de la pulpa y periapicales, y exfoliación temprana de los dientes. Otras estrategias incluyen análisis de la dieta y el asesoramiento, la higiene oral cuidadosa, suplementos de fluoruro [15, 16], la terapia endodóntica raíz de llenado retrógrado convencional, y curetaje periapical [17, 18].
En la actualidad, la mayoría de los estudios se centran en la familiar y análisis fenotípico clínico de DD-I, y hay pocos informes sobre el estudio ultraestructural de DD-I. Esto es debido a la baja incidencia de la enfermedad y por lo tanto la dificultad de obtener dientes afectados por DD-I in vitro
. El propósito de este estudio fue examinar la histología y ultraestructura de dientes afectados por la DD-I y para evaluar los modelos de desarrollo que pueden explicar los hallazgos.
Métodos comentario El protocolo de estudio y consentimiento de los pacientes fueron revisados y aprobados por la Institución Juntas de revisión de la Universidad de Zhengzhou. Se reclutaron 31 miembros de una familia china de cuatro generaciones, incluyendo once con defectos de dentina. Todos los miembros de la familia disponibles fueron examinados por el examen clínico y la radiografía panorámica para confirmar el diagnóstico de DD-I. Cuatro dientes permanentes y cuatro dientes de leche se obtuvieron de las personas de la familia afectada por DD-I. Al mismo tiempo, los dientes permanentes, como números dos libres de caries en los dientes de leche y dos-numerado como sanos sirvieron como controles. Todos los sujetos tenían antecedentes de enfermedad sistémica grave. Los dientes se fijaron inicialmente en 10% de formalina y se almacena en 70% de etanol. Las muestras fueron fotografiados y longitudinales, secciones no descalcificadas, vestibulolinguales se cortaron con una sierra de diamante de baja velocidad (Leitz, Stuttgart, Alemania) microtomo a 1 mm
Estereomicroscopía:. Las secciones se pulieron con papel de lija (7000) y luego observaron con . estereomicroscopio
microscopía de luz (LM): Las secciones se lavaron en agua destilada, y se pulieron con papel de lija (800; 1000; 2000; 3000 y 7000) a una profundidad de 15 m. Las superficies obtenidas fueron grabadas con ácido fosfórico 40% durante 30 s y poco a poco deshidratado antes de la tinción con bálsamo neutral para el análisis LM estándar microscopía electrónica
de barrido (SEM): Las secciones se pulieron con papel de lija (1000; 3000 y 7000).. Las superficies fueron entonces tratadas con ácido fosfórico 40% para 40, y progresivamente deshidratada antes de recubrir con una aleación de oro-paladio para su examen SEM usando un Quonxe-2000 (PHILIPS, Amsterdam, Países Bajos) a 25 kV. SEM Stereoscan con aumentos de 200 ×, 500 ×, 1000 × 2000 ×, y se utilizaron 5000 ×, respectivamente
Transmisión microscopía electrónica (TEM):. Porciones fracturadas de varias muestras fueron descalcificadas usando sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético 0,1 M, pH 7,3-7,5, durante un año y medio meses a temperatura ambiente y presión. secciones ultrafinas se hicieron utilizando un cuchillo de diamante y se examinaron con un TEM JEM-1400 (JEOL, Tokio, Japón) que opera a 80 kV.
Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad de Zhengzhou. Se obtuvo el consentimiento informado para la participación en la investigación y publicación de imagen para cada participante.
Resultados
El examen clínico de la persona afectada por DD-I revelaron que los incisivos maxilares y mandibulares se perdieron, y no había movilidad severa de los dientes residuales , a pesar de dientes retenidos coronas de forma normal (Fig. 1c). exámenes radiográficos característicos identificados características asociadas con DD-I entre ellos, los dientes residuales con raíces cortas, obliteración de las cámaras pulpares con restos de pasta de forma de media luna y quistes periapicales sin lesiones de caries (Fig. 1d). dientes extraídos de las personas afectadas por las coronas en forma normales DD-I exhibió generalizada pero con un color ligeramente amarillo con raíces cortas, cámaras pulpares obliterados, así como el esmalte defectuoso (Fig. 2a, b). El examen de las secciones bajas de los dientes normales bajo un microscopio estereoscópico DD-I y y LM reveló que el esmalte era de un grosor normal en ambos dientes normales y DD-I y un esmalte de aspecto normal era continua con una banda de dentina coronal de aspecto normal de los túbulos (. Las figuras 2c, d; 3a, b). Además, bien delimitada dentina del manto se encuentra en varias áreas de todos los dientes DD-I examinados (Fig. 3c, d), y gran parte de la dentina directamente adyacente al esmalte tenido túbulos de la dentina y una capa de dentina diferenciado claramente. Sin embargo, los túbulos dentinales de la dentina que circunda había menos en comparación con los controles, que estaban fracturado y no contigua en ciertas áreas (Fig. 3c, d), y el espesor de la dentina fue notablemente más delgado en los dientes DD-I en comparación con los controles (Figs. 2d, 3b). Además, y más importante aún, la cámara pulpar fue extra-grande y toda la región se fusionó con grandes masas de organizaciones irregulares (Fig. 2d, 3b). Análisis con una ampliación mayor puso de manifiesto que las masas de dentina displásicas consistían en glóbulos de dentina y túbulos de la dentina mineralizada verticiladas con las dos secciones de la formación de una "corriente que fluye alrededor de los cantos rodados" característica estructura de la dentina de la raíz (Fig. 3e, f). Además observación reveló que la unión amelodentinaria era lisa o festoneado, pero la estructura en arcos de DD-I era más grande que la de los controles (Fig. 3 g). Además, se han encontrado lagunas en forma de lágrima cerca del esmalte cervical en DD-I dientes (Fig. 3g). Higo. 1 imágenes intraorales y radiografías panorámicas de los individuos. una imagen intraoral de un sujeto normal. b radiografía panorámica del sujeto normal. foto c intraoral de un sujeto de 47 años afectado por DD. d radiografía panorámica de un sujeto afectado por DD-I
Fig. 2 Las observaciones clínicas y de estereomicroscópico normal y DD-I afectados los dientes. un Un diente deciduo afectados por DD-I y (b) un diente permanente del sujeto afectado por DD-I. Ejemplos de un (c) diente permanente normal y (d) un diente permanente afectada por DD-I
Fig. examen 3 LM de las muestras de los dientes. una sección de tierra de un diente permanente de control (40 ×). b sección de tierra de un diente permanente afectada por DD-I: de aspecto normal del esmalte, la dentina y la pulpa fina grande llena de una organización irregular están presentes (40 ×). c demarcado bien dentina del manto continuado con túbulos de la dentina fracturadas y no contiguas y dispersos se encontraron en los dientes de leche afectados por DD-I (100 ×). d dentina de un diente permanente afectada por DD-I (400 ×). e "Corriente que fluye alrededor de los cantos rodados" se encontraron patrones en los dientes de leche afectados por DD-I (200 ×). f Un diente permanente afectada por DD-I (la flecha indica un cordón dentina) (400 ×). lagunas g forma de lágrima cerca del esmalte cervical se encuentra en los dientes permanentes afectados por DD-I (la flecha indica una laguna) (100 ×)
SEM del esmalte reveló que túbulos de la dentina de los controles eran densa y homogénea (Fig . 4a, c). Sin embargo, los túbulos dentinarios eran menores en número y más pequeñas en diámetro en los dientes DD-I que en los dientes normales, y algunos de apertura de los túbulos dentinarios de dientes DD-I fueron ocluyendo (Fig. 4b, d). A mayores aumentos, los dientes DD-I contenía las regiones del esmalte sin vástago con rayas horizontales en blanco y negro (Fig. 4E). TEM reveló que, en los dientes de control, una matriz de dentina rico en colágeno fue rodeado por los túbulos dentinarios bien demarcadas que fueron distribuidos regularmente, de igual tamaño y que tenía una sección transversal aproximadamente circular. Los túbulos de los dientes de control también aparecieron vacío o con una cantidad de minutos de electrones densos restos de contenidos intratubulares (Fig. 5a, c) y, además, el colágeno de tipo laminar se puede encontrar entre la dentina intertubular (Fig. 5e). En contraste, las muestras de DD-I tenían diferentes cantidades de fibras de colágeno que se encuentran alrededor de los túbulos con configuración variable, el diámetro, y la distancia intertubular. Cuando se ve, los túbulos dentinales por lo general tenían un diámetro más pequeño y un contorno más irregular que los túbulos se encuentran en los controles y el margen de la pared túbulo estaba mal demarcados. contenido intratubular varió de un material granular a una masa amorfa densa que estaba presente en la mayoría de los túbulos, y con el aumento de anormalidad, los túbulos se convirtió escasa y pequeña, y, finalmente, se desvaneció (Fig. 5b, d). Además, las fibras de colágeno aparecieron corta y se introdujo en los túbulos, y las áreas con escasa colágeno se hicieron más frecuentes. Finalmente, las fibras de colágeno también estaban orientadas al azar en la matriz de dentina (Fig. 5f). (Un resumen de los resultados principales se pueden encontrar en la Tabla. 1) Fig. 4 SEM examen de los especímenes de los dientes. Regularmente un dispuestas túbulos de la dentina se encontraron en los dientes de leche normales (2000 ×). túbulos de la dentina b escasamente dispersas con un diámetro reducido se encontraron en los dientes de leche afectados por DD-I (2000 ×). c túbulos de dentina en una normal (d) permanente y un diente permanente afectada por DD-I (2000 ×). esmalte de correo sin vástago con rayas horizontales blancas y negras en un diente permanente afectada por DD-I (500 ×)
Fig. examen 5 TEM de las muestras de los dientes. un interior de dentina normal con túbulos de la dentina ordenado que no tienen estructuras de vaina-como se encuentra en los dientes deciduos de control (3000 ×). b No se encontraron túbulos con forma irregular, tamaño y patrón de organización en los dientes de leche afectados por DD-I (3000 ×). c túbulos de la dentina exteriores con estructuras similares a la vaina de los dientes permanentes normales y túbulos (d) de la dentina de los dientes permanentes afectados por DD-I (5000 ×). colágeno de tipo laminar de correo en un diente normal y (f) los márgenes mal definidos y fibras de colágeno irregulares en un diente afectado por DD-I (15.000 ×)
Tabla 1 Resumen de los principales resultados
normal dientes dientes permanentes
DDI-permanentes
normales dientes deciduos
dientes deciduos DDI-
coronas normales
+
+ +
+
dientes Rootless
+
+
periapical radiotransparencias
+
+
Pulp obliteración
+
+
parcialmente borrado forma de media luna cámara pulpar
+
+
esmalte normal
+
+
+
+
manto bien demarcada dentina
+
+
+
+
túbulos de la dentina displásicas
+
+
"corriente que fluye alrededor de los cantos rodados" estructura de la dentina radicular
+
+
fibras de colágeno caóticos
+
+
festoneado grande uniones amelodentinaria
+
lagunas forma de lágrima en el esmalte
+
esmalte sin vástago
+
Discusión
DD-I es una enfermedad autosómica alteración hereditaria dominante en la formación de dentina, que puede presentarse con cualquiera movimiento de los dientes móvil o dolor asociado con abscesos dentales espontáneos o quistes [11, 19-22]. En el estudio actual, el examen de los dientes de individuos con características DD-I reveló definido de la enfermedad, incluyendo coronas clínicamente normales, el aumento de la movilidad dental, obliteración radiográfica de la cámara pulpar, lesiones radiolúcidas periapicales y raíces cortas embotadas. DD-I se divide en cuatro subtipos (A-D) en base a la cantidad de obliteración de las cámaras pulpares, desarrollo de las raíces, y las áreas radiolúcidas periapicales. DD-Ia se caracteriza por la obliteración completa de la pulpa, sin desarrollo de las raíces, y muchas áreas radiolúcidas periapicales. En DD-Ib, una sola pequeña de pasta en forma de medialuna orientado horizontalmente y está presente, las raíces son sólo unos pocos milímetros de longitud y hay radiotransparencias periapicales frecuentes. DD-Ic se caracteriza por la presencia de dos forma de media luna restos de pulpa horizontales o verticales que rodean una isla central de la dentina. Además, los dientes se han acortado las longitudes de raíz y radiotransparencias periapicales variables. Por último, en el documento DD-Id, las cámaras pulpares son distintos, con cálculos de la pulpa en el tercio coronal del conducto radicular (con correspondiente abultamiento de la raíz). Además, las raíces tienen un desarrollo significativo, y hay pocos, si alguno, radiotransparencias periapicales [21]. En el presente estudio también encontró que la mayoría de DD-1 dientes afectados estaban libres de caries. La razón de este resultado podría explicarse por un número de factores incluyendo, buenas prácticas de higiene oral del paciente, una dieta alta en fibra, la pérdida prematura de los dientes sin raíces que resulta en un acortamiento del tiempo de adherencia de caries que causan las bacterias, o una combinación uno de estos actores. . Se necesita más investigación para confirmar los factores asociados con el descubrimiento anterior
En nuestro estudio, se observaron variaciones en las estructuras de la dentina con estereomicroscópico, LM, SEM y TEM análisis y había seis nuevos importantes variaciones fenotípicas encontradas; (1) El espesor de la dentina era más delgado en comparación con los controles; (2) la unión dentina-esmalte (DEJ) era lisa o festoneado, pero la estructura ondulada que se encuentra en los dientes DD-I fue mayor que en los controles; (3) No se han encontrado lagunas en forma de lágrima cerca del esmalte cervical; (4) regiones de esmalte sin vástago con rayas horizontales en blanco y negro se puede encontrar en los dientes DD-I y (5) las fibras de colágeno eran irregulares.
Melnick et al. observaron que los túbulos dentinarios en dientes de los pacientes DD-I parecieron ser menores en número y en general más pequeño en diámetro que el encontrado en los dientes normales [23]. Los resultados de LM, SEM y TEM análisis en nuestro estudio reveló que los túbulos dentinarios en muestras DD-I fueron ya sea en gran medida reducidos en número o más pequeños en diámetro que las muestras de control. De mayor importancia, en algunas áreas patológicas no pudimos encontrar túbulos de la dentina y esto podría explicarse por la degradación y la disfunción de odontoblastos [24]. Nuestra hipótesis es que los túbulos dentinarios son importantes en la dentinogénesis y puede actuar como vías de transporte para la proteína de la matriz de gel y posterior reabsorción del gel y el transporte de fosfatos de calcio en la mineralización de la dentina. Por lo tanto, los efectos negativos en la mineralización de la dentina peritubular y la dentina intertubular encontrado en este estudio podrían haber resultado de la disminución de los túbulos [25]. Los resultados de diluyente de la dentina y la estructura de "corriente que fluye alrededor de los cantos rodados" pueden explicarse de la siguiente manera: Una función normal inicial de los odontoblastos o preodontoblasts puede ser visto por una capa de manto dentina bien demarcada [26], pero si odontoblastos vuelven disfuncionales esto resulta en una, la deposición de matriz caótica rápida y la mineralización, finalmente conduce a la pulpa obliteración [24]. Esta nueva matriz es probable que sea secretada por las células de odontoblastos-similares, que se derivan de células de pulpa de mesénquima no diferenciadas a partir de la apoptosis o necrosis de los odontoblastos originales. Estas células de odontoblastos similar, con un programa genético alterado de la producción de la matriz, secretan continuamente proteínas de la matriz de gel y fosfato de calcio que resulta en la cámara pulpar o conducto radicular obliteración [4, 11, 24, 26]. La DEJ puede ser considerado como una interfaz de adhesión biológica entre el esmalte y la dentina. La configuración de la UDE fue festoneado en lugar de una línea recta en los dientes DD-I. Esta conexión, aumentando el área de esmalte y la dentina de contacto, era ventajoso para la firma combinación de las dos proteínas [27]. Según nuestras observaciones, la estructura festoneado de DD-I dientes era más grande que en los controles y, al mismo tiempo, los resultados de LM análisis revelaron que lacuna en forma de lágrima cerca del esmalte cervical correspondía a las regiones de esmalte sin vástago. Esto sugiere que las estructuras de esmalte en los dientes DD-I pueden cambiar, aunque este cambio de esmalte no se ha encontrado ampliamente en el estudio actual. En este sentido, se necesitan más estudios para determinar si esta alteración era una manifestación excepcional de dientes DD-I que resultan de una mutación específica, o un artefacto de procesamiento de muestras. En apoyo de un posible cambio de esmalte, hay informes anteriores de los estudios de TEM en los dientes afectados por DD-I en la que las fibras de colágeno muestran la variación extrema en su patrón de organización. En lo que respecta a la mineralización inadecuada de la matriz de dentina secretada ser una característica de los trastornos de la dentina, dos mecanismos diferentes podrían ser responsables: En primer lugar, en las formas de colágeno de DD-I, una nucleación defectuosa de cristales de apatita en la superficie de colágeno pueden ser el resultado de una reducción de colágeno, así como la mala calidad estructural de las moléculas de colágeno [28]. En segundo lugar, en las formas no colágenas de DD-I, funcionamiento anormal de dos proteínas de la matriz de dentina únicos, sialoproteína dentina y dentina fosfoproteína, puede interferir con la mineralización de la matriz de dentina normal [29]. Por lo tanto, las anormalidades en los componentes de la matriz no colágenas no se pueden excluir en la patogénesis de DD-I.
El mecanismo exacto responsable de DD-I es un enigma, aunque se han propuesto numerosas teorías. Logan et al. [12] propuso que la papila dentinal que es responsable de las anomalías en el desarrollo de la raíz se calcifica, resultando en la reducción del crecimiento y la obliteración final de la espacio pulpar. Sauk et al. [13] sugiere un problema en el componente epitelial del germen del diente en desarrollo, en el que la invaginación de la vaina radicular se produce demasiado pronto, y en una secuencia de vanos intentos de corregir en sí, da lugar a la formación de dentina anormal. Witkop [9] propone que los resultados de displasia de las células epiteliales de la vaina de Hertwig se desprende y la migración en la papila dental, donde se produce la formación de dentina ectópico. Wesley et al. [30] ofrece como una hipótesis alternativa, que un error en la inducción continua de odontoblastos después de la interacción con la capa de ameloblástico causa la diferenciación y /o función anormal de los odontoblastos. Sobre la base de nuestros resultados, apoyamos la idea de Wesley y colegas. Otros estudios histopatológicos y ultraestructurales de la dentina en los dientes DD-I pueden ayudar a obtener una mejor comprensión de la patogénesis, así como los fenotipos clínicos de DD-I.
Conclusiones
Hemos estudiado la clínica, histológica y ultraestructural las estructuras de los dientes en una familia con defectos de dentina y los resultados indican características de DD-I definidos. nuevos hallazgos de este estudio incluyen (1) la dentina más delgada; (2) uniones mayor festoneado amelodentinaria; (3) lagunas en forma de lágrima en el esmalte; (4) el esmalte sin vástago y (5) las fibras de colágeno irregulares, todo lo cual contribuye a la patología de la enfermedad. Por otra parte, estos hallazgos pueden contribuir a una mejor comprensión de la patogénesis, así como la ayuda en la subclasificación de DD-I
abreviaciones
DGI:.
Dentinogénesis imperfecta
DD:
dentina displasia
LM:
microscopía de luz
SEM: microscopía electrónica de barrido
TEM:
microscopía electrónica de transmisión
EDTA-2Na:
etilendiaminotetraacético sal disódica del ácido
DSP:
dentina sialoproteína
DPP:
fosfoproteína dentina
Declaraciones
Agradecimientos
Somos en deuda con los pacientes y su familia para la participación en este estudio. También estamos muy agradecidos a los profesores que han contribuido a este estudio. Un agradecimiento especial para el profesor Chen Jianmin (Universidad de Zhengzhou) por su valioso apoyo durante los experimentos de SEM. Al mismo tiempo, el profesor Dong Xiubing (Universidad de Zhengzhou) dio apoyo meritoria durante los experimentos de TEM. Shichang Wang participó en la interpretación de los resultados de LM.
Apoyo financiero
Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81470033 y 31371279).
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de la competencia. intereses
los autores declaran que no tienen intereses en competencia
contribuciones de los autores
XY participó en el diseño del estudio, las muestras recogidas, llevado a cabo experimentos, escribió el primer borrador del manuscrito, y las revisiones coordinadas. KYL describe los afines, investigaciones coordinadas, las muestras recogidas, llevó a cabo experimentos, revisó el primer borrador. LL, el año fiscal federal, YF, FX recogió el linaje y revisó el manuscrito. XMX, CRZ examinó a pacientes y trabajó a cabo los planes. DC gestionado el proyecto, diseñó el estudio, reclutado a la familia, el proceso llevado estudios y revisado críticamente el manuscrito. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.
La información de los autores
Estos autores Xin Ye y Kunyang Li son las articulaciones primer autor.
