Introducción y backgrounda número de artículos en las últimas dos décadas han revisado la justificación científica y clínica para la incorporación de una nueva formulación no antibacteriana de doxiciclina en el tratamiento de: (a) las enfermedades periodontales (periodontitis agresiva periodontitis crónica principalmente, pero también generalizada, y la periodontitis refractaria); (B) otras condiciones inflamatorias orales, tales como penfigoide; y (c) una serie de condiciones médicas como la doxiciclina well.1-7 es una tetraciclina semisintética (TC), que históricamente ha sido utilizado en corto plazo regímenes administrados por vía oral (10 días & ndash; 2 semanas) en dosis tradicionales (qd 100 mg o la oferta) como un antibiótico de amplio espectro para el tratamiento de infecciones. La doxiciclina tiene ventajas de la vida media superior en la circulación (18 horas, que requieren solamente una cápsula cada 12 horas, en contraste con TC tradicional que requiere 1 cada 4 horas), y menos efectos secundarios (por ejemplo, menos de fotosensibilidad) en comparación con otro comunidades terapéuticas tales como minocycline.5,7 en este sentido, los regímenes de corto plazo de la doxiciclina administrada sistémicamente en dosis antimicrobiana (ADD) y otras operaciones de cooperación técnica se han utilizado como un complemento de raspado y alisado radicular (SRP) en el tratamiento no quirúrgico del paciente periodontal. Las dosis más altas, ADD y otras operaciones de cooperación técnica, reducen la bacteriana y ldquo; carga y rdquo; en el bolsillo periodontal debido a su capacidad para inhibir la síntesis de proteínas en bacterias periodontopáticas tales como Porphyromonas gingivalis. Sin embargo, también se sabe que, dentro de días después de iniciar el tratamiento con dosis antimicrobianas de TCS, la colonización con bacterias resistentes a los antibióticos occurs.8-10 Además, el uso a corto plazo de las CT sistémica y otros antibióticos como complementos del tratamiento periodontal no quirúrgico no se ha demostrado que produce beneficios clínicos significativos a largo plazo, más allá de SRP en sí, en los últimos extensa estudios.11 estadística sin embargo, otra razón para no usar antibióticos sistémicos, tales como ADD, como adjuntos a SRP ha sido el reconocimiento, a partir de 4 décadas hace, 12,13 que es el anfitrión-respuesta, no a los productos bacterianos, que es principalmente responsable de la destrucción de los componentes del tejido conjuntivo (por ejemplo, fibras de colágeno y proteoglicanos sustancia fundamental) en la encía, ligamento periodontal y el hueso alveolar durante la el desarrollo y la profundización progresiva de la pocket.1,2,14 periodontal
Sin embargo, fue el descubrimiento inesperado de que las comunidades terapéuticas, en particular doxiciclina, puede y ldquo; beneficio y rdquo; el anfitrión de respuesta que finalmente condujo al desarrollo de una nueva formulación no antibacteriana de esta droga que ahora se conoce como sub-antimicrobiana de la dosis de doxiciclina (SDD, o Periostat & registro;) 1,2,15 Los estudios clínicos y de investigación que dieron como resultado. aprobación gubernamental (EE.UU. /Food & amp; Drug Administration, Canadá, Europa) de la DDS como tratamiento adyuvante para la enfermedad periodontal, y más recientemente el reconocimiento de sus beneficios sistémicos /médica, así, se trata más adelante
SDD. , el aprobados por el gobierno Primera MMP-inhibidor DrugAbout hace 30 años, Golub, et al15 descubierto que las comunidades terapéuticas, incluyendo la doxiciclina, tiene la inesperada capacidad de inhibir las enzimas destructoras de tejidos derivados del huésped conocidos como las metaloproteinasas de matriz (MMP), y por mecanismos no relacionados con las propiedades antibacterianas /antibióticas de estos fármacos. La primera enzima en esta categoría de proteinasas, llamada colagenasa, fue descrito por J. bruta en 196216 y que era la única enzima conocida en ese momento que era capaz de degradar la molécula de colágeno de triple hélice en condiciones fisiológicas de pH y temperatura. Desde entonces, más de 25 MMPs diferentes se han identificado incluyendo tres colagenasas diferentes (MMP-1, MMP-8 y MMP-13), dos gelatinasas (MMP-2 y MMP-9), y otros tales como MMP-12 (producido por macrófagos y osteoclastos). Estas enzimas cuando están presentes en niveles patológicamente excesivas son en gran parte responsables de la degradación de varios constituyentes del tejido conjuntivo (tales como las fibras de colágeno), y ayudar a mediar en la resorción ósea, durante diversas enfermedades dentales y médicas. Sin embargo, los bajos niveles de estas enzimas también tienen funciones fisiológicas tales como (pero no limitado a) la remodelación del tejido conjuntivo normal. Este enfoque proporciona otra ventaja a SDD ya que es a & ldquo; leve y rdquo; host-modulación drug17 con décadas de ensayos clínicos y uso clínico que demuestran su seguridad, así como la eficacia.
Después de una serie de experimentos que identifica los múltiples mecanismos por los cuales las comunidades terapéuticas inhibir las MMP-patológicamente excesivas (es decir., la reducción de la síntesis, la activación y la actividad de estas enzimas proteolíticas derivadas del huésped), Golub et al.1,2 diseñado dos estrategias de desarrollo de fármacos para suprimir la descomposición del tejido conectivo incluyendo la pérdida ósea durante la periodontitis y otras enfermedades dentales y médicos utilizando no antibacteriana TCs. La primera estrategia en cuestión reducir sistemáticamente la cantidad de doxiciclina formulado en cada cápsula que, cuando se administra a sujetos humanos en ensayos clínicos, produce niveles en sangre de este medicamento que eran demasiado bajos (& lt; 1 y mu; g /ml; típicamente 0.25 -0.8 y mu ; g /ml), para ser eficaz como un antibiotic2,18 (también ver y ldquo; prospecto, y rdquo; Periostat & registro;). Esta formulación, una vez confirmado durante los ensayos clínicos, la doxiciclina contenía 20 mg por cápsula y se administró b.i.d .; esto está en contraste con ADD tradicional en b.i.d 100mg que produce y ldquo; pico y rdquo; niveles en sangre de 2 a 5 y mu; g /ml. Esta novela, y ldquo; una dosis baja y rdquo; formulación (más conocido como doxiciclina sub-antimicrobiana de la dosis, o SDD) reduce los efectos secundarios de la terapia de dosis de antibióticos TC sistémica pero retiene la capacidad de suprimir las MMP de destrucción de tejido, para disminuir los mediadores inflamatorios (por ejemplo, interleucina-1 y szlig; ), y para reducir los biomarcadores de diagnóstico de la resorción ósea en el pocket.2 periodontal Un tal formulación, Periostat y registro ;, fue aprobado (como seguro y eficaz) por los EE.UU. Food & amp; Drug Administration en 1998 (posteriormente también aceptado por la Asociación Dental Americana), y unos años más tarde en Canadá y Europa, como el primer fármaco MMP-inhibidor y el primer medicamento administrado por vía sistémica para la periodontitis aprobados por una agencia reguladora del gobierno . Como se discute a continuación, numerosos ensayos clínicos de todo el mundo han demostrado que SDD es seguro y eficaz, como un complemento de SRP, para tratar la enfermedad periodontal. Más recientemente, esta formulación dental ha demostrado una clara evidencia de eficacia en los ensayos clínicos en pacientes con trastornos médicos, así, como enfermedad crónica inflamatoria de la piel, penfigoide, la artritis reumatoide, la diabetes de tipo II, las mujeres posmenopáusicas con tanto la pérdida de hueso sistémica periodontal y leve (osteopenia ), e incluso una enfermedad pulmonar rara y fatal, y éstos se discuten a continuación.
Nuestra segunda estrategia implicaba la modificación química de la molécula de TC para eliminar deliberadamente su actividad antibacteriana [es decir., la eliminación de un lateral químico cadena de la molécula de TC, el grupo dimetilamino en el carbono 4, que se sabe que es necesario para el fármaco y rsquo; s actividad antibacteriana], pero que retiene o incluso mejora sus propiedades inhibidoras de MMP-& mdash; esto permitió que el fármaco se usa como un TC no antibiótico en tanto doses.1,2 oral baja y alta Como resultado de estos experimentos, hemos identificado otro sitio en la molécula de TC, éste responsable de su actividad anti-MMP ( el calcio y el zinc vinculante, y SZLIG;. -diketone resto en el carbono-11 y -12) y, a continuación, desarrollado una serie de operaciones de cooperación técnica químicamente modificados (es decir, el CMTS o CDA), que eran terapéuticamente eficaces en modelos animales de diversas enfermedades .1,2 una de ellas, CMT-3 (6-desmetil 6 desoxi-4-desdimetilamino TC) ha sido probado en pacientes con un tipo de cáncer, Kaposi y rsquo; s sarcoma, y ha mostrado evidencia de la eficacia como un agente antiangiogénico. 19 El mismo compuesto redujo significativamente la mortalidad en un modelo de cerdo de Yorkshire de una enfermedad fatal de pulmón 40%, síndrome agudo de dificultad respiratoria o ARDS.20 Sin embargo, un importante efecto secundario de CMT-3 (también conocido como COL-3) se aumenta la sensibilidad a las quemaduras solares. Como resultado, los compuestos más nuevos están siendo desarrollados por nuestra groupwhich son potentes inhibidores de MMP y reducir los mediadores de la inflamación, pero que se espera que sean más seguros que los CMT-3
Ensayos clínicos:. Seguridad y Eficacy 3.1 periodontitis crónica. hace a partir de más de 20 años, una serie de publicaciones han aparecido, que describe los extensos ensayos clínicos que demuestran que los SDD, complementario a los procedimientos de desbridamiento mecánico, produce mejoras no sólo en las mediciones clínicas (profundidad de sondaje, nivel de inserción clínica, sangrado-en-sondaje, radiográficos medidas de la pérdida de hueso alveolar), pero las reducciones también significativas en diagnóstico-biomarcadores y mediadores de la inflamación (por ejemplo, las citoquinas, la IL-1 y szlig ;, y IL-6), la destrucción del colágeno (las MMPs, colagenasa de neutrófilos o MMP-8, y la colagenasa de hueso celular, MMP-13), y la resorción ósea (el hueso de tipo I colágeno fragmento de avería, el ICTP) .2,6,21, y ndash; 23 tal como fue revisado recientemente por Caton y Ryan, 6 a pesar de que a corto plazo (1 mes) régimen de la DDS reduce la actividad de colagenasa en la bolsa periodontal, el cese de este tratamiento dio lugar a & ldquo; un rápido repunte de la actividad de la colagenasa a niveles placebo & rdquo ;. Por el contrario, un régimen -mes produce un beneficio y ldquo a largo plazo; sin rebote y rdquo.; Estudios más recientes han confirmado la recomendación de que los SDD se debe administrar durante períodos más largos de tiempo (a menudo 6 ó 9 meses, en algunos casos más) para evitar una rápida recuperación de la actividad enzimática de colágeno-destructiva y para mejorar efficacy.2,6 clínica, 21,23 también es de importancia extrema, en la serie de ensayos clínicos descritos en estas revisiones, las mejoras en la enfermedad periodontal se produjo en ausencia de crecimiento excesivo de bacterias resistentes a los antibióticos, no sólo en las bolsas periodontales, sino también en otras localizaciones anatómicas que incluyen la la piel, el intestino y la vagina. Por otra parte, las mejoras clínicas resultantes de la terapia SDD se produjo sin ningún aumento en los eventos adversos (incluyendo sin complicaciones microbianas) en comparación con los sujetos control cápsulas de placebo administrados incluso cuando el fármaco se administró durante un máximo de dos años duration.6,7,23 Estos y otros ensayos clínicos, dieron como resultado la siguiente cita del prospecto, que SDD es ineficaz como un antibiótico: & ldquo; la dosis de doxiciclina logrado con este producto durante la administración está muy por debajo de la concentración necesaria para inhibir microorganismos comúnmente asociados con la periodontitis del adulto . Los estudios clínicos con este producto demostraron ningún efecto sobre anaerobia total y bacterias facultativas en muestras de placa de pacientes administrados este régimen de dosis de 9 a 18 meses. Este producto no debe ser utilizado para reducir el número de microorganismos o eliminar aquellos asociados con la periodontitis y rdquo;.
3.2 rápidamente progresiva y refractaria PeriodontitisIt se reconoce cada vez más que los SDD solo (como un complemento de desbridamiento mecánico), o incluso en combinación con un AINE (discutido más adelante), también es eficaz en pacientes con formas graves destructivos de la periodontitis. En este sentido, Novak et al24 descrito un nuevo régimen de tratamiento en un estudio doble ciego controlado con placebo en 30 pacientes con y ldquo; grave, generalizada, la periodontitis crónica y rdquo ;. Su enfoque era para tratar todos estos temas con un régimen de cuatro veces repetida llena la boca de desbridamiento subgingival (una vez por semana durante cuatro semanas) seguido de un régimen de seis meses de SDD o cápsulas de placebo b.i.d. A pesar de que el grupo de control (placebo) mostró una cierta mejora debido al desbridamiento mecánico repetido, los de SDD mejoraron mucho más dramáticamente, y los beneficios persistieron después de la terapia con medicamentos se había detenido.
De acuerdo con estos resultados, Tenenbaum y Goldberg25 han centrado recientemente en otra categoría de enfermedad periodontal llamada periodontitis refractaria, un diagnóstico basado en la observación de que estos casos no responden a las terapias tradicionales periodontales tales como repetidos regímenes de SRP. Su enfoque ha sido complementar los procedimientos de desbridamiento mecánico repetido con una combinación de SDD, más una dosis baja de un potente fármaco no esteroide anti-inflamatorio, el AINE flurbiprofeno.
Su razonamiento se basa en informes anteriores de que una TC no antibacteriana, que se utiliza en combinación con un AINE tales como flurbiprofeno, produjo una reducción sinérgica en la inflamación y la disminución de los huesos y la destrucción del cartílago en las articulaciones de un modelo de rata de arthritis.26,27 reumatoide una razón adicional involucrado un estudio clínico en pacientes con enfermedad periodontal grave que fueron tratados, antes de la solapa de la cirugía, con una combinación de SDD y de baja dosis de flurbiprofeno que resultó en una supresión sinérgica dramática de MMPs destructoras de tejidos (colagenasa y gelatinasa) en los tejidos gingivales que fueron extirpados para fines terapéuticos .28 Como controles, los otros dos grupos de pacientes fueron tratados con flurbiprofeno solo (el cual no tuvo efecto sobre estas proteinasas destructoras de tejidos) o con SDD solo (que produjo una reducción esperada en estas enzimas) en respuesta a este corto plazo (3 semanas) terapia experimental previa a la cirugía. Goldberg y Tenenbaum, hace una década, establecieron una clínica especial (Universidad de Toronto), que trata a los pacientes con periodontitis refractaria, que son referidos por dentistas y periodoncistas locales, debido a la falta de respuesta a los tratamientos no quirúrgicos y quirúrgicos tradicionales. Como resultado de los estudios descritos above26-28 que han comenzado a tratar a estos pacientes con el nuevo protocolo de combinación, adyuvante a la SRP y la instrucción de higiene oral, y están empezando a reportar una respuesta positiva en muchos de estos patients.25 Sin embargo, estudios adicionales son necesarias para evaluar con mayor objetividad la eficacia de este enfoque.
Estrategias para SDD Médico DisordersIncreasingly, durante la última década, esta nueva formulación dental no antimicrobiana de doxiciclina, ha sido probado en pacientes con trastornos médicos en los que la producción excesiva MMPs y mediadores inflamatorios juegan un papel. En consecuencia, esta última sección resume el uso potencial de SDD en los siguientes: trastornos dermatológicos, penfigoide, la artritis reumatoide, una enfermedad rara & amp; enfermedad pulmonar grave, diabetes tipo II, la postmenopausia alveolar y pérdida de masa ósea esquelética, y la enfermedad cardiovascular.
4.1 DermatologyDouble ciego, los ensayos clínicos controlados con placebo se han llevado a cabo en varias instituciones médicas en los EE.UU. y han demostrado que SDD reduce significativamente la gravedad de las lesiones inflamatorias en pacientes con acné y la rosácea; Este último se caracteriza por manchas de eritema en la piel de la cara, así como pústulas y pápulas y telangiectasias y ndash; - hinchado y ldquo; en forma de araña y rdquo; venas de la nariz y las mejillas. De hecho, una versión de la novela de liberación sostenida de la DDS ha sido aprobado por los EE.UU. /FDA para el tratamiento de rosacea.5,7 acuerdo con estas observaciones, en un ensayo clínico importante en las mujeres post-menopáusicas, un régimen de dos años de SDD se encontró que era seguro (basado en un análisis estadístico de los eventos adversos) y para reducir las lesiones inflamatorias de la piel (por ejemplo, acné, rosácea, urticaria) en comparación con los sujetos en cápsulas de placebo durante este tiempo prolongado period.23 Cabe señalar, sin embargo, que los principales objetivos de este estudio fueron apoyados por los NIH para determinar la eficacia de la DDS sobre la enfermedad periodontal, pérdida de masa ósea y el riesgo cardiovascular en este grupo vulnerable de subjects.29 (ver sección 4.6).
4.2 benigna estudio piloto membrana mucosa PemphigoidA realizado por Cohen et al30 indica que los pacientes con penfigoide, que fueron tratados con SDD durante 3-4 meses, mostraron una reducción de las ampollas y úlceras en la mucosa oral que caracterizan este trastorno. La respuesta clínica de esta enfermedad autoinmune se puede explicar, al menos en parte, por mecanismos identificados por Liu et al.31 En breve, autoanticuerpos frente a la proteína hemidesmosomal, colágeno XVII, inducir la producción de MMP-9 por las células epiteliales de la mucosa que degrada un inhibidor endógeno llamado 1-antitripsina. La deficiencia de locales resultante de esta proteinasa-inhibidor promueve la actividad excesiva de la elastasa (una serina-proteinasa) que luego se degrada el colágeno de tipo XVII facilitar la separación del epitelio del tejido conectivo subyacente, una cascada que parece ser suprimida por la conocida capacidad de SDD para inhibir la MMP-9. Varios patólogos orales en los EE.UU., incluyendo el Dr. D. Trochesette en la Universidad de Stony Brook, han descrito la eficacia de sus pacientes utilizando terapia SDD (comunicación personal).
4.3 Número reumatoide ArthritisA de informes han descrito la capacidad de las comunidades terapéuticas , por mecanismos no antibacterianas, para reducir la severidad de la artritis reumatoide (AR) en modelos animales y en trials.32 clínica sin embargo, O & rsquo; Dell y sus colegas de la Universidad de Nebraska Medical Center, fueron los primeros en probar la formulación dental , SDD, en pacientes con arthritis.33 reumatoide en este estudio doble ciego controlado con placebo, los pacientes con AR temprana SDD se administraron en combinación con un fármaco antiinflamatorio potente, metotrexato, durante un período de tiempo de dos años y este régimen se encontrado que es 2-3 veces más eficaz en la reducción de las puntuaciones de la artritis-severidad que metotrexato más placebo. No se describieron efectos secundarios de este régimen de 2 años, diferentes de tratamiento con placebo, de SDD.
4.4 LymphangioleiomyomatosisPerhaps la más dramática (y breves) de estos informes sobre SDD en la medicina fue el publicado en el New Engl . J. Med. Hace varios años por el famoso investigador de cáncer, el Dr. Judah Folkman y sus colegas de la Harvard Medical School escuela.34 Se describen el uso de SDD en el tratamiento de este amplificador rara y; enfermedad pulmonar fatal que se caracteriza por elevada MMP-2 & amp; MMP-9 niveles en la orina del paciente como un marcador de diagnóstico de la gravedad de esta enfermedad progresivamente destructiva. Se informó de que dentro de semanas después de iniciar la terapia SDD, los niveles elevados de MMPs disminuyeron en la orina, seguido poco después (como ocurrió dosis doxiciclina escalada) por mejoras fisiológicos y clínicos en la función pulmonar. ¿El resultado? Y ldquo; El paciente ha tenido una clara mejora en la calidad de vida y ha sido retirado de la lista de espera para un trasplante de pulmón y ndash; un resultado que fue predicho por los decrecientes niveles urinarios de las MMP y rdquo;. 34
4.5 Tipo II DiabetesConsidering el estudio seminal hace tres décadas, 15 que se descubrió que las CT puede funcionar como fármacos moduladores de acogida (es decir, MMP. -inhibitors) que utiliza un modelo de rata de la diabetes, no es sorprendente que una serie de informes posteriores se describe una variedad de efectos beneficiosos de esta inesperada propiedad no antibacteriana de las comunidades terapéuticas, tanto en tipo I y tipo II los modelos de esta enfermedad 1 cada vez más extendida , 2 Estas observaciones contrastan con los ensayos clínicos anteriores que proponen el uso de agentes antimicrobianos (antibióticos) como adjuntos a SRP en la gestión de la mayor gravedad de la enfermedad periodontal exhibida por diabetics.35 con estos antecedentes en mente, y Engebretsen Hey-Hadavi36 compararon la eficacia SDD de adyuvante a la SRP, a SRP y el placebo o SRP además de un régimen de 2 semanas de doxiciclina en dosis de antibióticos, en pacientes diabéticos tipo II con periodontitis. Sólo aquellos diabéticos en el régimen de acogida de modulación (SDD), adyuvantes de desbridamiento mecánico, mostraron una reducción estadística y clínicamente significativa en los niveles de HbA1c en circulación, y ldquo; una medida sustituta para el control sistémico y el tratamiento de toma de decisiones en la medicina clínica y rdquo.; Estos hallazgos, después de que se han confirmado y ampliado, podría añadir una dimensión importante a la colaboración entre los profesionales dentales y médicos el tratamiento del paciente con este perfil clínico y demasiado común.
4.6 posmenopáusicas hueso en LossNumerous vitro e in vivo /estudios en modelos animales en los últimos decenios han demostrado que las CT, por mecanismos no antimicrobianas, puede reducir la pérdida patológica del hueso de interés para la oral (periodontitis) y sistémica (deficiencia de estrógenos; insulina deficiencia) diseases.1 , 2 el mecanismo inicial identificada en estudios que utilizan esta estrategia de tratamiento fue la capacidad de las comunidades terapéuticas para inhibir la resorción ósea mediada por osteoclastos. Experimentos posteriores demostraron que estos medicamentos también pueden y ldquo; normalizar y rdquo; actividad de los osteoblastos y la formación ósea (véase Payne y Golub23 para una revisión); esta publicación reciente también describe los resultados de un amplio estudio apoyado por el NIH sobre los beneficios de la terapia SDD a largo plazo en una condición clínica común y ndash; - las mujeres post-menopáusicas que presentan tanto la periodontitis (pérdida de hueso alveolar) y la pérdida ósea sistémica temprana u osteopenia. En resumen, las mujeres en el grupo experimental se les administró un régimen diario de dos años de SDD adyuvante a la terapia de mantenimiento periodontal (este último, cada 3-4 meses); los sujetos de control fueron tratados de manera idéntica, excepto que se administraron cápsulas de placebo de aspecto similar a través del protocolo de dos años. Los sujetos de ambos grupos recibieron suplementos de calcio y vitamina D. El análisis estadístico reveló que el tratamiento a largo plazo con SDD era seguro, y aportó la siguiente prueba de la eficacia terapéutica, tanto local como sistémica incluyendo:
(i) Disminución de la progresión de la destrucción periodontal, y reduce la pérdida de hueso alveolar en bolsillos con y ldquo; basales profundidades de sondaje 5mm ó más; & rdquo;
(ii) reducción de los niveles de los biomarcadores bioquímicos locales y mediadores de la destrucción periodontal incluyendo disminuyeron tipo de leucocitos colagenasa (MMP-8) e ICTP (un hueso-colágeno producto de la descomposición y marcador de diagnóstico de la resorción ósea); y
(iii) Reducción de los niveles de biomarcadores sistémicos de la resorción ósea en la circulación indica un riesgo reducido, en estas mujeres posmenopáusicas, de la conversión de la pérdida leve esquelético ósea (osteopenia) a la forma más severa de la pérdida ósea,
la osteoporosis.
4.7 décadas cardiovascular DiseaseFor, se ha reconocido que la periodontitis crónica se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) 0,37-39 Entre las razones propuestas para esta asociación es datos que muestran que los pacientes con moderada -severe periodontales niveles elevados de exposición de la enfermedad biomarcadores de inflamación sistémica como la proteína C reactiva de alta sensibilidad y la interleucina-6, que son factores de riesgo para CVD.29,38,40 Otros mecanismos propuestos implican la posibilidad de que los microorganismos tales como Porphyromonas gingivalis en la bolsa periodontal, puede ser transportado por la circulación (por ejemplo, en & ldquo; el tráfico y rdquo inversa; en los macrófagos especializadas llamadas células dendríticas) a las placas atheroscleromatous ricos en colesterol que recubre las arterias coronarias (y otros) donde pueden promover la aterosclerosis y events.41 cardiaco Sin embargo , un problema importante con este y ldquo; periodontopathogen hipótesis y rdquo; en CVD es que se ha demostrado que sólo tetraciclinas (no otras clases de antibióticos, tales como las penicilinas, macrólidos tales como eritromicina, cefalosporinas, e incluso azitromicina) que se asocia con un riesgo reducido de events.42-45 cardíaca De hecho, en respuesta a la importante estudio de Meier et al42 hace más de una década, Golub et al43 propusieron que la reducción de la incidencia de infarto agudo de miocardio en pacientes que habían sido tratados con tetraciclina fue el resultado de la capacidad única de esta droga, pero no a otros antibióticos, a modular la respuesta del huésped. ensayos clínicos posteriores, describen ahora, apoyaron esta hipótesis mediante la demostración de que la administración SDD, que van desde 6 a months40 2-años de duración, 29 biomarcadores reducción de la inflamación sistémica asociada fuertemente con CVD incluyendo la proteinasa tejido destructivo, MMP-9, el largo citoquinas proinflamatorias plazo, IL-6, y la proteína de fase aguda, proteína C-reactiva. De sumo interés, los 30 pacientes incluidos en el ensayo clínico de 6 meses solo described40 fueron diagnosticados con síndromes coronarios agudos, que incluye una historia de infarto de miocardio, arteriosclerosis, y la química de la sangre que indica daño cardiaco. La drástica reducción de la MMP-9 (así como la reducción de la PCR-as e IL-6) en las muestras de plasma de los pacientes administrados una pauta de 6 meses de la DDS, en comparación con las cápsulas de placebo de control groupadministered, indica un riesgo reducido para una ataque al corazón en base a un extenso estudio anterior en más de 1.000 pacientes con severa CVD.46
Varios mecanismos cardioprotectores no antimicrobianos adicionales se han atribuido a la doxiciclina y otras comunidades terapéuticas incluyendo su capacidad para: (i) inhiben MMP 2 actividad dentro de los miocitos cardíacos reducción de la degradación de las proteínas contráctiles, 47 (ii) inhibir la degradación mediada por MMP de las fibras de elastina y de colágeno en las paredes de los vasos sanguíneos que podrían reducir la gravedad de hypertension48 y retrasar la expansión de los aneurismas aórticos, 49 y ( iii) inhibir la MMP-mediada desestabilización de la placa atheroscleromatous reduciendo así el riesgo de trombosis y infarction.40 agudo de miocardio
(5) Efecto de largo Plazo dosis de SDD en MicrobiomePrior humano a la aprobación de la DDS como un anfitrión -modulating agente por la FDA, había preocupación por la comunidad médica y las agencias reguladoras que el tratamiento a largo plazo con SDD podría alterar los habitantes microbianos del cuerpo humano. Como resultado de ello, los estudios microbiológicos importantes se incorporaron en muchos de los estudios clínicos en humanos controlados con placebo doble ciego discutidos anteriormente. Estos estudios se realizaron de microbiología en los laboratorios del Dr. Clay Walker y el Dr. John G. Thomas, de la Universidad de Florida y la Universidad de Virginia Occidental, respectivamente, durante un período de una década. Los objetivos de estos estudios microbiológicos fueron determinar si el consumo oral a largo plazo de la DDS dio lugar a cambios en la flora y rsquo microbianos; s susceptibilidad a la doxiciclina u otros antimicrobianos de uso común, los cambios en las proporciones de la flora normal, o incrementarse si la flora desarrollados número de patógenos oportunistas tales como especies de Candida y Staphylococcus aureus.50-56 la flora se tomaron muestras de la placa subgingival, 50-52,55-56 piel, 53, así como las heces y el vagina.54 la duración más larga del consumo SDD duraron hasta dos años. Las conclusiones generales de estos estudios es que el consumo de SDD de hasta 20 mg b.i.d. o como 40 mg q.d. no tiene un efecto notable sobre el microbioma humano en comparación con los participantes que consumieron un placebo. Los resultados microbianas de la administración oral de SDD sistémica sobre el microbioma humano están en marcado contraste con los estudios que investigan el uso de la administración sistémica ADD. AÑADIR resultado en un aumento estadísticamente significativo en el número de bacterias resistentes a la doxiciclina en la flora microbiana normal en todo el body.8,9, 57, 58
(6) ConclusionsConsidering los siguientes hechos básicos biológicos: (i) que el colágeno es la proteína estructural principal de todos los tejidos conectivos (calcificadas y no calcificadas) en todo el cuerpo, y (ii) que MMPs (y mediadores de la inflamación que mejoran su síntesis) son en gran parte responsables de colágeno-destrucción y la destrucción de otros tejidos conectivos constituyentes, que no es tan sorprendente que SDD, como el primer fármaco inhibidor de MMP-aprobado por el gobierno, puede mejorar una variedad de enfermedades dentales y médicas. La probada eficacia de este medicamento MMP-inhibidor, como un complemento a la terapia periodontal tradicional, pone de relieve la importancia de y ldquo; Host-Modulación y rdquo; tratamiento de la enfermedad periodontal inflamatoria (y hueso-destructiva) y su impacto terapéutico sobre la salud sistémica del patient.OH
Stephen G. Walker, MSc., PhD., Profesor Asociado, Departamento de Cirugía Oral biología y Patología, Facultad de Medicina Dental de la Universidad de Stony Brook, Stony Brook, Nueva York, EE.UU.. Salud Oral da la bienvenida a este artículo original. Referencias 1. y ensp; & ensp; Golub LM, Greenwald RA, Ramamurthy NS, McNamara TF & amp; Rifkin BR: Las tetraciclinas inhiben la descomposición del tejido conjuntivo: Nuevas implicaciones terapéuticas para una vieja familia de fármacos. Crit. Revs Oral Biol. Med, 1991, 2:.. 297-322 2. Y ensp; Golub LM, Lee HM, Ryan ME, Giannobile WV, Payne J & amp; Sorsa T: Las tetraciclinas inhiben la degradación del tejido conectivo por múltiples mecanismos no antimicrobianas. Adv. Dental Res 1998, 12: 12-26 3. Y ensp; Ryan M. E. y Golub L.M .: La modulación de las actividades de metaloproteinasas de la matriz en la periodontitis como una estrategia de tratamiento... Periodontología 2000: 2000, 24: 226-238 4. Y ensp; Barnett ML.. El cambio de paradigmas en la terapia periodontal: la modulación de acogida con doxiciclina subantimicrobiana. Salud bucal. Pp.53-65, octubre de 2007. 5. Y ensp; Weinberg MA. Las nuevas aplicaciones de hiclato de doxiciclina en medicina y odontología. EE.UU. Farmacéutico, abril de 2004. 6. Y ensp; Caton y Ryan J ME. Los estudios clínicos sobre el tratamiento de las enfermedades periodontales que utilizan dosis de doxiciclina subantimicrobiana (SDD). Pharmacol. Res. 2011, 63: 114-120 7. Y ensp; Monk E, A y Shalita Siegel DM.. Las aplicaciones clínicas de las tetraciclinas no antimicrobianas en dermatología. Pharmacol. Res. 2011, 63: 130-145 8. Y ensp; Heimdahl A y Nord CE.. Influencia de la doxiciclina en la flora humana normal y la colonización de la cavidad oral y de colon. Scand. J. Infect. Dis, 1983, 15 (3): 293-302 9. Y ensp; Fiehn NE y J. Westergaard bacterias resistentes a la doxiciclina en las personas enfermas después de la terapia periodontal doxiciclina sistémica y en individuos sanos... Microbiolol oral. Immunol., 1990, 5 (4): 219-222 10. Y ensp; Rams TE, Babalola OO, ranuras J. subgingival aparición de bacilos entéricos, levaduras y estafilococos después de la terapia sistémica doxiciclina.. Microbiol oral. Immunol 1990, 5: 166-168 11. Y ensp; Cunha-J Cruz, Hujoel PP, Maupomé G, antibióticos sistémicos B. Ahorro y pérdida de dientes en la enfermedad periodontal... J. Dent. Res., 2008, 87 (9): 871-876 12. Y ensp; Fullmer H y Gibson WA.. colagenolıtica actividad en la encía del hombre. Nature (Londres). 1966, 209: 728-729 13. Y ensp; Taubman MA, Yoshie H, Ebersole JL etc. respuesta del huésped a la enfermedad periodontal experimental.. J. Dent. Res., 1984, 63 (3): 455-460 14. Y ensp; Gu Y, C Walker, Ryan ME et al.. Las formulaciones de tetraciclina no antibacteriana: aplicaciones clínicas en odontología y medicina. . J. Oral Microbiol 2012, presentado para su publicación 15. Y ensp; Golub LM, Lee HM, Lehrer G, et al .: La minociclina reduce la actividad colagenolıtica gingival durante la diabetes:. Observaciones preliminares y un nuevo mecanismo propuesto de acción. J. Periodontal Res, 1983, 18: 516-526 16. Y ensp; Bruto J y LaPiere CM... Pro. Sci. Ana. Int. J. Clin. Res. 2004; 2003; Ana. Adv. Res. Scand.
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