asintomática
Resumen Antecedentes
A pesar de haz cónico tomografía computarizada (CBCT) imágenes de la región maxilofacial permite la inspección de todo el volumen del seno maxilar (EM ), la identificación de las variaciones anatómicas y anomalías en el volumen de la imagen, esto es frecuentemente descuidada por los radiólogos orales en la interpretación de imágenes de áreas a una distancia de la región dentoalveolar, tales como el aspecto anatómico completo de las MS. El objetivo de este estudio fue investigar las anomalías del seno maxilar en pacientes asintomáticos utilizando CBCT.
Métodos
1113 CBCT fueron evaluados por dos examinadores y la identificación de anomalías, la presencia de lesiones periapicales y la proximidad a la pared del seno inferior eran grabado. Los datos fueron analizados utilizando estadística descriptiva, pruebas de chi-cuadrado y las estadísticas kappa.
Resultados
Las anormalidades fueron diagnosticados en el 68,2% de los casos (kappa = 0,83). Hubo una diferencia significativa entre géneros (p & lt; 0,001) y no hubo diferencias en los grupos de edad. engrosamiento de la mucosa era la anomalía más frecuente (66%), seguido de quistes de retención (10,1%) y la opacificación de la (7,8%). No se observó ninguna asociación entre la proximidad de las lesiones periapicales y la presencia y tipo de alteraciones inflamatorias (p = 0,124). Conclusiones
Las anormalidades en el seno maxilar hace hincapié en lo importante que es para que el radiólogo dentomaxilofacial para llevar a cabo una interpretación de la volumen entero de imágenes CBCT
Palabras clave
Cono seno maxilar tomografía computarizada por haz material complementario Anormalidad Electrónico
La versión en línea de este artículo. (doi:. 10 1186 /1472-6831-12-30) contiene material complementario, que está disponible para los usuarios autorizados.
Antecedentes
las imágenes multiplanares adquiridos por haz de cono de la tomografía computarizada (CBCT) proporcionan una oportunidad para que los radiólogos para inspeccionar todo el volumen de la imagen adquirida y las variaciones anatómicas y anomalías que se se pueden encontrar en el volumen de la imagen [1]. Sin embargo, esta responsabilidad a menudo no se la hora de interpretar las imágenes de las zonas a una distancia de la región dentoalveolar, tales como el aspecto anatómico completo del seno maxilar (MS) [1, 2].
Anormalidades en el fondo del seno maxilar son comunes hallazgos en la tomografía computarizada (TC) en espiral [3-6] y las exploraciones dentales CBCT [7, 8]. En un estudio realizado por Cha et al., Utilizando exámenes CBCT, las anomalías encontradas fueron signos de sinusitis aguda (7,5%), los quistes de retención (3,5%), y el engrosamiento de la mucosa polipoide (2,3%) [7]. En otros dos estudios, la prevalencia de engrosamiento de la mucosa plana varió de 23,7% a 38,1%, engrosamiento de la mucosa polipoide varió de 6,5% to19.4%, signos de sinusitis aguda fue del 3,6%, y la opacificación parcial y total fueron 12% y el 7% , respectivamente [8, 9].
Falta de detección de anomalías incidentales se asocia con la capacidad y experiencia de los radiólogos orales limitada en la interpretación de imágenes volumétricas y negligencia al realizar un examen visual sistemática de toda la imagen, incluyendo la región dentoalveolar y todos estructuras adyacentes del complejo intermaxilar [1, 2]. imágenes volumétricas del maxilar permiten la visualización de todo el volumen de la imagen adquirida [1] y la relación íntima entre los dientes posteriores superiores y los senos maxilares, así como la aparición de ciertos cambios en los senos paranasales, que a veces están relacionados con causas odontogénicos [10] .
Aunque estudios previos reportaron la aparición de anomalías incidentales en exploraciones CBCT en pacientes referido como fines dentales de ortodoncia y otros [7, 8], la prevalencia de anomalías no se conocen en grandes muestras de exploraciones de pacientes que se sometieron a la prueba para diferentes fines de diagnóstico orales y dentales. El objetivo de este estudio fue investigar la ocurrencia de anomalías del seno maxilar en los exámenes de CBCT, identificar la frecuencia, el tipo y la ubicación de estos hallazgos, y la correlación entre la distancia de las lesiones periapicales y cambios inflamatorios en el seno maxilar.
Métodos
la muestra del estudio comprende 1113 registros consecutivos de pruebas realizadas CBCT en una clínica privada radiológico de Goiânia, Goiás, Brasil, entre noviembre de 2006 y diciembre de 2008. el protocolo de investigación fue aprobado previamente por el comité de ética local de la Universidad Federal de Goiás (nº 160/2010). MyBestPlay Todos los pacientes habían sido remitidos para el diagnóstico y la planificación del tratamiento CBCT, que incluye implantes dentales, cirugía maxilofacial, ortodoncia, endodoncia, patología oral, etc. Ninguno de los pacientes habían sido remitidos principalmente para una tomografía computarizada de la zona del seno maxilar debido a los síntomas de sinusitis o enfermedades sospechosas. El género, la edad y la indicación para el examen se registraron.
Todos los exámenes CBCT que mostraron enteras los senos maxilares bilateralmente o por lo menos las cuatro paredes del seno se incluyeron en la muestra del estudio, independientemente de si todo el maxilar y otras estructuras anatómicas se visualizaron o no. Los pacientes menores de 12 años fueron excluidos debido a su desarrollo incompleto del seno. Las imágenes de baja calidad de resolución y /o aquellos en los que también se excluyó la presencia de artefactos metálicos con problemas de visualización del seno.
Se tomaron todas las imágenes CBCT utilizando el sistema de imagen I-CAT Cone Beam 3D (Imaging Sciences International, Hatfield, PA, EE.UU.) utilizando pequeña FOV (6 cm, 8 cm ou 13 cm). volumen de la imagen fue reconstruido con vóxeles isotrópicos-isométrica 0,25 x 0,25 x 0,25 mm. La tensión del tubo fue de 120 KVp, corriente del tubo fue de 3,8 mA, y se utilizó un tiempo de exposición de 40 segundos. Restaurante Imágenes se almacenaron y se convierte en formato de archivo DICOM usando el software de adquisición integrado a la máquina CBCT (Xoran, version3.1.62 ; Xoran Technologies, Ann Arbor, MI, EE.UU.). Los archivos DICOM importados fueron abiertos y examinados utilizando el software ImageJ (1.37v ImageJ, Instituto Nacional de Salud, Bethesda, MD, EE.UU.). El diagnóstico de los senos maxilares se realizó en una escala de 1: 1, utilizando tres vistas ortogonales rebanada (axial, coronal y sagital). La estación de trabajo PC que se utiliza el Windows® 7 Home Premium de 64 bits (Microsoft Corporation, Redmond, WA, EE.UU.), y LG E1950T LED LCD Monitor 18,5 "tamaño de la pantalla 1360 × 768 píxeles (LG Electronics, Seoul, Corea del Sur). ImageJ herramientas de medición se utilizaron para medir engrosamiento de la mucosa.
los escáneres CBCT fueron analizados por dos radiólogos orales independientes, con experiencia. los examinadores fueron entrenados y calibrados usando 10% de la muestra en un estudio piloto antes del inicio de la recolección de datos.
se realizó un procedimiento de detección para identificar la presencia o ausencia de anormalidades de los senos paranasales con un sí /no escala, y vistas ortogonales de exploraciones coronal, axial y sagital. los criterios para clasificar la presencia de una anormalidad incluye la identificación de al menos una de las siguiente desviaciones de la normalidad: (1) aumento o disminución de dimensión de los senos, (2) cambios en la densidad radiográficos en el hueso cortical del seno, (3) la opacificación parcial o completa de la cavidad del seno, y (4) aumento del engrosamiento de la mucosa mayor de 3 mm. El procedimiento de detección de los casos clasifica como que tiene una anomalía sinusal cuando ambos examinadores identificaron al menos un tipo de anomalía, y casos en los que los dos examinadores diagnosticados la ausencia de una anormalidad excluido. Con el fin de minimizar la aparición de falsos negativos en la etapa de clasificación, los casos no fueron excluidos de la muestra cuando los desacuerdos se produjeron entre los examinadores. La identificación de una anomalía se registró por separado para los senos nasales derecha e izquierda de cada paciente.
En el siguiente paso, los casos fueron seleccionados de forma independiente re-evaluados por los dos examinadores con el fin de diagnosticar y clasificar los casos en diferentes subtipos de anormalidad, tales como cambios congénitas (aplasia e hipoplasia), tumores malignos y benignos, lesiones odontogénicas (tumores odontogénicos benignos y quistes inflamatorios y odontogénicos), las lesiones relacionadas con los huesos (fibroma osificante, la displasia fibrosa y la enfermedad de Paget), lesiones traumáticas (fractura ósea), lesiones iatrogénicas (lesiones asociadas con los procedimientos quirúrgicos), lesiones inflamatorias (engrosamiento de la mucosa, quistes de retención, de opacificación, pólipos sinusales y antrolith), enfermedades sistémicas que afectan a la región de los senos, y el silencio de la enfermedad del nódulo sinusal [11-13]. Los datos fueron recogidos y las divergencias entre los examinadores fueron resueltos por llegar a un consenso. México La ubicación de las anomalías diagnosticadas también se registraron como menoscabo de las paredes de la anterior, posterior, superior, inferior, lateral y /o medial del seno (Figura 1 ) y se clasificaron en base al método de Nishimura & amp; Iizuka (2002) [14]. Cuando el archivo almacenado no permitía una vista aceptable de todo el volumen del seno, a continuación, este caso se excluyó de la muestra. Figura 1 La ubicación de las anomalías se registraron usando vista ortogonal del seno maxilar.
La presencia de lesiones periapicales en los dientes posteriores superiores se registró y la proximidad de las lesiones a la pared del seno inferior se clasificó utilizando la propuesta de Oberli et al. (2007): clase I (cerca del suelo del seno), clase II (en contacto con el suelo del seno) y clase III (solapando el suelo del seno) [15]. La presencia de una lesión periapical se registró cuando la lámina dura era imperceptible o tenían un aspecto irregular, y cuando había una imagen radiolúcida que indica la destrucción del hueso alrededor del ápice de la raíz. En los casos de múltiples lesiones periapicales cerca de los senos, sólo los más estrechamente relacionados con los senos se registró.
Los datos fueron analizados utilizando estadística descriptiva y las pruebas de chi-cuadrado. El acuerdo entre los calificadores se calculó usando estadísticas kappa. El software SPSS 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) fue utilizado para el análisis de datos.
Resultados
Los exámenes CBCT de 1113 pacientes fueron incluidos en la muestra, 678 (60,9%) de los cuales eran mujeres y 435 ( 39,1%) hombres. Sus edades oscilaban entre 12 y 85 años (media = 49,0; DE = 15,0). Los exámenes se habían realizado con fines de diagnóstico, tales como la planificación de implantes (69,2%), examen de endodoncia (16%), la planificación quirúrgica (8,3%), el diagnóstico de enfermedades orales (3,5%), disfunción de la articulación temporomandibular (1,0%), el diagnóstico ortodóncico ( 0,9%), y traumatología (0,7%).
el primer radiólogo detecta anomalías en los senos paranasales 688 exámenes (61,8%), mientras que el segundo de ellos detectó en 745 (66,9%). acuerdo entre los evaluadores fue del 92,2% (31,7% sin ningún tipo de anormalidad y el 60,5% con una anomalía) y el coeficiente kappa fue de 0,83, lo que indica un excelente grado de acuerdo en la identificación de casos con y sin anormalidad. Acuerdo para la identificación de los senos paranasales anormales (derecha e izquierda) fue del 87,5%, y el coeficiente kappa fue de 0,75. Hubo una diferencia significativa entre los sexos, que muestra una mayor incidencia de anormalidades de los senos en los hombres: 71,5% frente a 55,6% para el observador 1 y 73,8% frente a 62,5% para el examinador 2 (p & lt; 0,001). No hay diferencia en la incidencia de anormalidades se observó en relación con el tercil de grupos de edad (p & gt; 0,05).
Cuando los dos examinadores concluyeron que no había ninguna anormalidad, se solicitó un tercer radiólogo para confirmar el diagnóstico verdadero negativo en este etapa de clasificación. Tales casos ascendió a 353 (31,7%) y fueron excluidos de la muestra. Los casos restantes se incluyeron ya sea porque los dos examinadores (n = 673; 60,5%) o por lo menos una (n = 87; 7,8%) detectan alguna anormalidad del seno México La muestra del estudio después de su examen compuesto 760 (68,3%) con imágenes. una sospecha de anormalidad. En la siguiente etapa, 57 imágenes fueron excluidos debido a los artefactos metálicos que dan lugar a ruido de la imagen, perjudicando de este modo la visualización y alterar la clasificación de toda la imagen. Así, el tamaño de la muestra final se compone de 703 imágenes (1406 senos paranasales).
Una evaluación completa de las imágenes con anormalidades de los senos fue realizada por los dos examinadores. De los tipos 20 anomalías, el porcentaje de acuerdo entre los examinadores fue 53,6% (n = 377) para la bilateral (derecha e izquierda), 34,0% (n = 239) para unilateral, y hubo desacuerdo completa en el 12,4% (n = 87) de los casos. Después de consenso, la distribución de frecuencias de las anomalías se detalla en Table1.Table 1 Distribución de frecuencias de las anomalías sinusales en imágenes de 703 pacientes y 1406 senos (n = 1268) guía lesiones tipo de anomalías
lado derecho
lado izquierdo
total
inflamatoria
engrosamiento de la mucosa
422 (33,2%) guía empresas 416 (32,8%)
838 (66,0%)
quistes de retención
49 (3,8%)
81 (6,3%)
130 (10,1%)
opacificación
54 (4,2%)
46 (3.6 %) guía empresas 100 (7,8%)
sinusal pólipos
49 (3,8%)
24 (1,8%)
73 (5,6%)
Antrolith
24 (1,8%)
19 (1,4%)
43 (3.2%)
iatrogénica
oroantral comunicación
18 (1,4%)
11 (0,8 %)
29 (2,2%)
traumática
Fractura
10 ( 0,7%)
10 (0,7%)
20 (1,4%)
Neoplasia
Los tumores malignos
7 (0,5%) guía empresas 7 (0,5%)
14 (1,0%)
lesiones odontogénicas
quistes inflamatorios
2 (0,2%) guía empresas 3 (0,2%)
5 (0,4 %)
quistes odontogénicos
2 (0,2%) guía empresas 2 (0,2%)
4 (0,3%)
tumores odontogénicos benignos
3 (0,2%) guía empresas 1 (0,1%)
4 (0,3%)
congénita
hipoplasia
Perfil - 3 (0,2%)
3 (0,2%)
relacionados con el hueso lesiones
La displasia fibrosa
2 (0,2%) guía empresas 1 (0,1%)
3 (0,2%)
fibroma osificante
1 (0,1%)
1 (0,1%)
página 2 (0,2%)
La ubicación y la extensión de las anomalías se ilustran esquemáticamente en la Figura 2 y la Tabla 2. La distribución de frecuencias de mayor a menor era el inferior (46,2%), anterior (29%), media (25,7%), lateral (21,5%), posterior (16,6%) y las paredes superiores (5,9%). Figura 2 Esquema de superposición del volumen geométrico del seno maxilar y definición de paredes del seno.
Tabla 2 Distribución de la posición del muro de anomalías dentro del volumen geométrico del seno (n = 2118)
lugares
pared *
senos paranasales
(M)
(I)
(L)
(AI)
(API)
(APS)
(PI)
(S)
(AS)
(P)
(A)
(PS)
Right
277
226
229
129
118
56
8
7
5
0
0
0
Left
269
239
226
146
102
50
10
5
3
8
5
0
Total
546
465
455
275
220
106
18
12
8
8
5
0
%
25.8
22.0
21.5
13.0
10.3
5.0
0.8
0.6
0.4
0.4
0.2
0
* Localización de las anomalías dentro del seno: M
- pared medial, L -
pared lateral, me Network - pared inferior, S CD - pared superior, un CD - pared anterior, P CD - pared posterior, AI CD - pared anterior y más precarios, en CD - pared anterior y superior, PS CD - pared posterior y superior, PI CD - posterior y la pared inferior, APS
- anterior, posterior y la pared superior, API CD -. anterior, posterior y la pared inferior
Tabla 3 muestra la tabulación cruzada entre la clasificación de las lesiones periapicales y tres tipos de anormalidad (engrosamiento de la mucosa, y opacificación del quiste de retención). Los resultados mostraron que no hubo diferencias en la distancia de la clasificación de la lesión periapical función de la presencia y el tipo de anormalidad inflamatoria (p = 0,124) .Tabla 3 Frecuencia de clasificación lesión periapical de la proximidad de la pared inferior del seno y tipo de anormalidades inflamatorias (porcentaje entre paréntesis)
Anomalías
Clasificación
Clase I
Clase II Clase III
total
Ninguno
10 (19,2) guía empresas 21 (40.4) guía empresas 21 (40.4)
52 (100 )
mucosas engrosamiento
26 (19,3) guía empresas 48 (35.6) guía empresas 61 (45.2)
135 ( 100)
opacificación
Perfil - 7 (87,5)
1 (12,5) guía empresas 8 (100)
quiste de retención
3 (15) guía empresas 6 (30,0) guía empresas 11 (55.0)
20 (100)
total
39
82
94
215
p = 0,124 (test de Chi-cuadrado).
Discusión
anomalías MS eran altamente prevalente en esta muestra de pacientes asintomáticos. Estos resultados hicieron hincapié en la importancia de explorar todo el volumen de la imagen CBCT, incluyendo la MS y áreas relacionadas, y lo importante que es tener en cuenta todo el contexto clínico en la interpretación de anomalías.
Ha sido ampliamente reconocido que la introducción de la CBCT examen fue uno de los mayores avances en los últimos años en términos de diagnóstico por imagen en odontología. Sin embargo, una interpretación de imágenes CBCT requiere estar familiarizado con la anatomía de la zona objeto de la investigación, la comprensión de las relaciones espaciales del volumen de la imagen, un buen conocimiento de las posibles enfermedades, variaciones anatómicas y anomalías que afectan a la zona maxilofacial y, por último, competencia en la formulación de un diagnóstico diferencial [1, 2, 16]. Estos requisitos son a menudo pasados por alto y dificultades técnicas tales como la falta de contraste de tejidos blandos a menudo conducen a una incapacidad para diagnosticar anomalías del tejido blando, de ese modo, el aumento de la vulnerabilidad de los radiólogos orales y maxilofacial [2].
Un examen CBCT del maxilar anatomía se solicita comúnmente para evaluar la necesidad de una elevación de seno quirúrgica para la colocación de implantes en el maxilar posterior. Los hallazgos incidentales tales como engrosamiento de la mucosa se pueden asociar con una obstrucción de la salida del seno que puede tener un impacto en las decisiones de tratamiento del clínico [6]. Esta anormalidad se investigó con frecuencia en los exámenes para la planificación del tratamiento con implantes, pero otras anomalías a menudo se pasa por alto.
Varios estudios han reportado una gran variabilidad en la prevalencia de los hallazgos incidentales en los senos maxilares de sujetos asintomáticos cuando se utilizan imágenes multiplanares. Los estudios de escaneo CT encontraron anomalías en aproximadamente el 30% de los casos [3, 4] y los estudios CBCT reportaron una prevalencia que oscila entre el 24,6% y el 56,3% [7-9]. En nuestro estudio, hemos detectado anomalías incidentales en el 68,3% de los casos. Las discrepancias en las tasas de anomalía puede deberse a varios factores, tales como diferencias en los criterios de muestreo, las variaciones en la interpretación de las imágenes y los criterios diagnósticos y la influencia del clima entre las diferencias de zonas geográficas [3, 5, 17-19]. En nuestra
estudio se encontró mayor prevalencia de anomalías que Ritter et al. (2011) [9], probablemente debido al hecho de que se investigó un mayor número de posibles causas de alteraciones en seno maxilar, tales como lesiones odontogénicas, lesiones benignas y malignas, adquirido y lesiones congénitas, relacionadas con los huesos, traumáticas y lesiones iatrogénicas.
anormalidades de los senos paranasales se encuentran con mayor frecuencia en varones (p & lt; 0,001). Resultados similares fueron reportados por Vallo y col. [20], quien sugirió que estas últimas son más vulnerables a la ocurrencia de engrosamiento de la mucosa debido a la irritación de la mucosa del seno debido a la mayor prevalencia de hallazgos patológicos en varones dentales. No se detectaron influencia de la edad en la aparición de anormalidades de los senos paranasales. Mientras que la muestra abarca una amplia gama de edades, que no incluía pacientes menores de 12 años de edad debido a la formación de su EM es todavía incompleta y ciertas anomalías, tales como engrosamiento de la mucosa y la opacificación son hallazgos comunes en la primera infancia y no son indicativos de los senos paranasales enfermedad [3].
mucosas engrosamiento era la anomalía más frecuentemente observada (66,0%). Por lo general se asocia con algún tipo de irritación, tales como la patología odontogénico o fenómenos alérgicos [13]. dientes maxilares posteriores no vitales, abscesos periodontales, conservan las raíces, dientes incrustados o impactados, dientes cariados y ampliamente fístulas oroantral podrían ser factores etiológicos en patologías de origen odontogénico [20]. A pesar de la irritación
odontogénico puede ser potencialmente influenciada por la proximidad entre las raíces con lesiones periapicales y el suelo del seno [12, 20, 21], no se encontró ninguna asociación significativa. Además, no existe un consenso en la literatura sobre la cantidad de engrosamiento de la mucosa considerado anormal. Estudios anteriores han sugerido mediciones que van de 2 a 6 milímetros [6, 10, 18, 20, 22, 23]. Como hemos considerado 3 mm como la medida de referencia, esto también podría haber influido en la alta ocurrencia de engrosamiento de la mucosa en nuestro estudio [23]. México La pared del seno menor era el lugar más afectado dentro del seno, lo que sugeriría una posible odontogénico participación [22]. Sin embargo, teniendo en cuenta que el CBCT aumenta la precisión de la detección de lesiones periapicales [24, 25], estos resultados deben ser interpretados con precaución, ya que las lesiones periapicales incipientes y crónicas detectadas por un examen CBCT podrían presentar un bajo potencial de evocating signos inflamatorios sinusal y síntomas. La baja prevalencia de anomalías en la pared del seno superior también puede haber sido influenciado por la visualización limitada de esta región, debido al pequeño campo de visión (6 cm) comúnmente utilizado para este examen.
Quistes de retención mucosas fueron la segunda más frecuentemente encontrado inflamatoria anormalidad (10,1%). Este resultado es similar al de otros estudios [19, 26, 27] de los pacientes dentales generales, cuando se utilizó la llanura radiografía panorámica y se encontró una prevalencia que varía del 1,4% al 9,6%. Otro estudio [28] utilizando exámenes seccionales obtenidas por TC y RM reportó una prevalencia de 12,4%.
Opacificación se observó en el 7,8% de los exámenes, lo que sugeriría una ocurrencia de la sinusitis. Sin embargo, a veces la opacificación también se pueden encontrar en otras anomalías que la sinusitis, tales como trauma mecánico, barotrauma y la hemorragia [13]. Además, un diagnóstico final de la sinusitis puede también ser considerada cuando los signos y síntomas clínicos están presentes y estos factores no fueron evaluados en este estudio [29, 30].
Conclusión México La alta incidencia de anormalidades en enfatiza MS asintomática lo importante que es para que el radiólogo dentomaxilofacial para llevar a cabo una interpretación exhaustiva de todo el volumen adquirido en imágenes CBCT, incluyendo toda la MS en el análisis de las pruebas de radiografías de los pacientes de rutina. Los hallazgos incidentales pueden ser considerados en el contexto clínico individual de los signos y síntomas, reducir el riesgo de sobreestimación del impacto real de los hallazgos radiológicos.
Declaraciones
Agradecimientos
Los autores desean agradecer a la Fundación de Apoyo a la Investigación el Estado de Goiás para proporcionar una beca de investigación para el autor principal, y la Clínica Radiológica TCO para la cesión de la base de datos de imágenes. También nos gusta dar las gracias a Karla Faria Vasconcelos, por su ayuda en el análisis de imágenes. 'archivos originales presentados para las imágenes
A continuación se presentan los enlaces a los autores de los autores
archivos originales presentados para las imágenes. 'archivo original de la figura 1 12903_2012_238_MOESM2_ESM.tiff autores 12903_2012_238_MOESM1_ESM.tiff Autores archivo original para la figura 2 Conflicto de intereses México La autores declaran que no tienen intereses en competencia.
contribución de los autores
Todos los autores que figuran contribuido a la realización del estudio. ICCR y TOS analizan e interpretan las imágenes CBCT y redactó el manuscrito. CRL y EFM contribuyeron a la conceptualización y el diseño general del estudio. Todos los autores contribuyeron a la redacción de la versión final y han leído y aprobado el manuscrito final.
