Los pacientes sometidos a quimioterapia contra el cáncer están viviendo más tiempo y con mejor calidad de vida, y requieren cuidado dental durante y después de sus tratamientos. Los bisfosfonatos se han asociado con la osteonecrosis relacionada con las drogas de la mandíbula (ONM) desde los descubrimientos de Marx en 2003 y Ruggiero y Woo en 2008. Estudios recientes publicados indican una asociación similar con las drogas basadas en bisfosfonatos utilizados en la terapia del cáncer. Denosumab, un inhibidor de osteoclastos con aplicaciones en ortopedia y oncología, provoca ONJ a una velocidad comparable a la de los bifosfonatos administrados por vía intravenosa. Los informes de casos y los registros de la agencia de drogas han indicado una correlación entre la osteonecrosis de la mandíbula y los inhibidores de la neoangiogénesis bevacizumab y el sunitinib, que se usa para tratar muchos tipos comunes de cáncer. Los mecanismos farmacológicos de estos 3 fármacos parecen distintas, pero un efecto común sobre el metabolismo óseo se pueden producir en huéspedes susceptibles. Esta revisión explora los mecanismos de estos medicamentos que podrían conducir a la ONM, de acuerdo con los conocimientos científicos actuales. La Academia Americana de Cirujanos orales y maxilofaciales ha proporcionado recomendaciones detalladas para la gestión de osteonecrosis de la mandíbula relacionada a bifosfonatos, que le sugerimos también debe aplicarse en el tratamiento de pacientes con exposición a denosumab, bevacizumab y el sunitinib.
La gestión de osteonecrosis relacionada con las drogas de la mandíbula (ONM) se ha convertido en un reto para muchos dentistas en los últimos años. 1,2 lesiones dolorosas, infectados necróticas óseas que presentan la cicatrización prolongada dominan el picture.3 clínica Desde los descubrimientos de Marx < sup> 4 en 2003 y Ruggiero y Woo 5 en 2008, los bifosfonatos han llegado a ser bien conocido como jugando un papel crítico en la patogénesis de la ONM relacionados con las drogas, 6 una condición que genera una carga severa en la calidad de los pacientes de la vida. 7 los bifosfonatos son fármacos eficaces que son ampliamente utilizados en ortopedia y oncología para el tratamiento de la osteoporosis, enfermedad de Paget del hueso y lesiones óseas metastásicas. 1,7-9 Reid y Cornish1 informado ONM relacionados con las drogas en aproximadamente 5% de los pacientes cuyo tratamiento para enfermedades metastásicas implicado el uso de bisfosfonatos. procedimientos quirúrgicos dentales, la mayor duración del tratamiento con bisfosfonatos y la mala higiene oral han sido mencionados como factores de riesgo de osteonecrosis de la mandíbula. 1,3,10 Los investigadores han descubierto recientemente fármacos adicionales que pueden estar asociados con un riesgo para la ONM, 11-25 incluyendo el denosumab anticuerpos monoclonales y bevacizumab y el sunitinib inhibidor multicinasa. De acuerdo con Stopeck y sus colegas, 13 Henry y colegas 26 y Fizazi y colegas, 27 la incidencia de osteonecrosis de la mandíbula después del tratamiento con denosumab es similar a la que siguió el tratamiento con bisfosfonatos. Los informes de ONM de bevacizumab y el sunitinib asociada siguen siendo anecdótica. 16-18,20,21,23-25,28,29 De acuerdo con información reciente de drogas, se deben tomar precauciones cirugía dentoalveolar 30 cuando se realiza o tratamiento periodontal en pacientes que reciben estos fármacos, pero no hay recomendaciones están actualmente disponibles para el tratamiento de los pacientes expuestos a estos fármacos. Además, los mecanismos exactos de la patogenia de la osteonecrosis de la mandíbula relacionada con las drogas siguen sin estar claros. 1,3,31 Esta revisión presenta la información científica más reciente sobre la farmacocinética de los fármacos asociados con osteonecrosis de la mandíbula, como así como la comprensión actual (aunque limitada) de la etiología de la ONM relacionados con las drogas, y explica cómo las drogas con diferentes objetivos pueden causar la misma presentación clínica de la ONM. Debido a la ONM es una lesión de la médula, es importante revisar alguna información básica sobre el proceso fisiológico de la homeostasis ósea. Se requiere este proceso dinámico, de toda la vida para la salud ósea, la función y, cuando sea necesario, la reparación. Los osteoclastos y osteoblastos son las células responsables de la resorción ósea y la aposición. Los osteoblastos se diferencian a partir osteocitos, mientras que los osteoclastos se originan en el linaje de monocitos-macrófagos bajo la influencia de factores de crecimiento de citoquinas, especialmente macrófagos, factor estimulante de colonias de crecimiento endotelial (M-CSF), receptor activador del factor nuclear 魏 ligando -B (RANKL) y vascular factor de (VEGF) (Fig. 1). 12,15 la actividad, la diferenciación y la supervivencia de los osteoclastos son depende principalmente de la exposición a RANKL, 1,12,22,32 y estas células son inhibidas por ya sea el ausencia de RANKL o la presencia de la osteoprotegerina, que actúa como un receptor señuelo para RANKL. 12,15,32,33 a su vez, la actividad de osteoblastos se incrementa por mediadores generados en la actividad de los osteoclastos. 15 Estos mecanismos están bajo el control sistémico de la hormona paratiroidea y la vitamina D, que debe ser metabolizado a su forma activa, calcitriol, por enzimas clave que se expresan en el hígado, los riñones y muchas otras células (por ejemplo, macrófagos). 34-36 entre varios otros mediadores, M-CSF, VEGF, RANKL y vitamina D activada también juegan un papel en la activación y quimiotaxis de las células inmunocompetentes derivados del linaje de los monocitos y macrófagos (Fig. 1) 32,36-38 Debido a su estructura química, los bisfosfonatos puede adherirse firmemente al hueso matriz, 12 que explica su eliminación inicialmente rápida del plasma y su larga vida media en el hueso. 15,39,40 Sin embargo, la actividad osteoclástica conduce a la liberación de los bisfosfonatos de la matriz ósea y las concentraciones localmente altas . bisfosfonatos que contienen nitrógeno (por ejemplo, zoledronato) y bisfosfonatos que contienen nonnitrogen-(por ejemplo, clodronato) debe considerarse por separado, 8 debido a que difieren en la estructura, la farmacodinámica y el uso terapéutico preferido. 3,8 bisfosfonatos no contienen nitrógeno se utilizan principalmente para tratar trastornos ortopédicos, tales como la osteoporosis y la enfermedad de Paget, 3,10 mientras que los bisfosfonatos que contienen nitrógeno son un componente de la terapia del cáncer de apoyo, lo que facilita la gestión de las morbilidades relacionadas con el cáncer, como la hipercalcemia, fracturas patológicas y dolor en los huesos . 3,7 el efecto farmacológico de los bisfosfonatos que contienen nitrógeno no induce la muerte celular, mientras que los bisfosfonatos que contienen nitrógeno inhiben las enzimas clave de la ruta de síntesis de colesterol. 8,15,39,41 precursores de colesterol a su vez son necesarios para el buen funcionamiento de vías de señalización celular. 12,22,42 Entre los nonbisphosphonates, actos denosumab en RANKL para inhibir la formación y la actividad de los osteoclastos (fig. 1) y se usa para tratar osteoporosis y metástasis ósea avanzada. 12,13,22,26,27 Bevacizumab se dirige a VEGF y está destinado a prevenir el crecimiento de los vasos sanguíneos. 20 Se utiliza en el tratamiento de cáncer avanzado de colon seleccionado, de pulmón, tumores del sistema renal y nervioso central y desempeña un desarrollar el papel en el manejo de cánceres de mama y de ovario. 19,24,29,31 Bevacizumab también se inyecta por vía intraocular para el tratamiento de la degeneración macular. 24 Sunitinib, que pertenece al grupo de los inhibidores de tirosina quinasa, 16, 21 inhibe la neoangiogénesis al interferir con el receptor de VEGF, el receptor de M-CSF y otras vías (Fig. 1). 16 se ha aprobado para el tratamiento del cáncer de células renales, algunos tumores neuroendocrinos y tumores del estroma gastrointestinal. 21-23,30 Todos los 3 de estos fármacos han sido reportados para causar osteonecrosis de la mandíbula relacionada con el fármaco cuando se administra en aislamiento (Tabla 1) o para aumentar la severidad de la ONM cuando se administra en combinación con bisfosfonatos. 13,16-21,23-29 Las agencias reguladoras de medicamentos británicos y franceses han reconocido 55 casos de ONM bevacizumabassociated entre aproximadamente 800.000 pacientes sometidos a tratamiento con bevacizumab. 30 ONM relacionados con sunitinib se encontró en 27 de los aproximadamente 100.000 pacientes someterse a sunitinibtreatment. 30 la Academia Americana de Cirujanos orales y Maxilofaciales (AAOMS) define osteonecrosis de la mandíbula relacionada a bifosfonatos sobre la base de 3 criterios: exposición previa o posterior del paciente a los bifosfonatos, la presencia de un hueso necrótico lesión durante al menos 8 semanas y sin antecedentes de irradiación del hueso afectado. 3,9 Además, como se ha descrito anteriormente, ha habido informes de ONM relacionados con las drogas y sin exposición a bifosfonatos en pacientes en tratamiento activo o previo con denosumab, bevacizumab o sunitinib (Tabla 1). En la actualidad, no hay pruebas suficientes en la literatura para sacar conclusiones fiables acerca de una posible relación causa-efecto entre el bevacizumab o sunitinib y osteonecrosis de la mandíbula, especialmente teniendo en cuenta que la ONM También se ha informado de evolucionar sin exposición a cualquiera de estos fármacos (aunque esto se ha producido sólo en raras ocasiones). 1 Sin embargo, la literatura sugiere que el tratamiento concomitante con un bisfosfonato en combinación con bevacizumab o sunitinib puede aumentar las probabilidades de desarrollar osteonecrosis de la mandíbula y también puede acortar el período de latencia. 10,16 , 18,28,43,44 las manifestaciones clínicas de la ONM relacionados con denosumab-y el riesgo relativo de esta condición son similares a los reportados para el ácido zoledrónico bisfosfonatos. 13,26,27 Muchos autores han tratado de explicar la etiología de la ONM relacionados con las drogas. A este respecto, es de destacar que la función de los osteoclastos se inhibe de forma natural en osteopetrosis, una condición en la que no se ha descrito la implicación de la ONM. 12,15 Por lo tanto, el deterioro de la actividad osteoclástica puede no ser la única causa de la ONM. a pesar de que los bifosfonatos, bevacizumab y el sunitinib todos tienen efectos antiangiogénicos, 8,21,23 lesiones ONJ exhibir vasculatura intacta en el examen histológico. 22 por otra parte, el denosumab no es conocida para inhibir la formación vascular y, sin embargo, se asoció significativamente con la aparición de osteonecrosis de la mandíbula. 15 como tal vascularización, dañada podrían jugar un papel menor en el desarrollo de osteonecrosis de la mandíbula. la toxicidad de la mucosa de los bisfosfonatos se indica por la ocurrencia común de esofagitis como un efecto adverso de la exposición a estos drugs.31 en la cavidad oral, las células epiteliales están expuestas a los bifosfonatos no sólo por vía sistémica (a través de la Pharmacon plasmabound), pero también a través de liberación constante del fármaco desde el hueso adyacente. 12,31,39 Esta exposición puede interrumpir función de las células y promover la ruptura del epitelio. Brunello y sus colegas, 16 Bozas y colegas 18 y Hoefert y Eufinger 28 reportaron el rápido desarrollo de osteonecrosis mandibular en pacientes que estaban recibiendo simultáneamente bifosfonatos y sunitinib, y destacaron el fuerte potencial de sunitinib para causar mucositis . Esto indica que la destrucción de la barrera epitelial puede ser un paso importante en el desarrollo de ONM relacionados con la droga. La invasión bacteriana por Actinomyces Los macrófagos son la primera línea de defensa contra los microorganismos invasores. Se activan el sistema inmune adaptativo y son capaces de desencadenar la respuesta inmune mediante la inducción de la quimiotaxis de diversas células inmunocompetentes. 49 Las características bioquímicas y fisiológicas de los osteoclastos y macrófagos son similares, y existe evidencia de que reaccionan por igual a la exposición al fármaco. 12,32,50,51 Como se ha indicado anteriormente, M-CSF y VEGF pueden inducir a los monocitos y macrófagos diferenciación y la quimiotaxis. 32,51 Un paso importante en su activación isthe reconocimiento de exotoxinas y endotoxinas, tales como lipopolisacárido bacteriano, por los receptores Toll-like. 12,22,42,52 La activación de estos receptores induce y mejora los mecanismos de defensa del huésped. 53 Esta vía se puede mejorar aún más por el estímulo adicional de calcitriol (vitamina D activada). 53 La respuesta inmune del huésped, lo que implica que las células y los mecanismos descritos anteriormente, por lo general evita la invasión bacteriana siguiente epithelialdamage. Sin embargo, en ciertos aspectos, a todos los medicamentos analizados en esta revisión puede interferir con el sistema inmune innato local (Fig. 1). monocitos y macrófagos han demostrado ser afectada por la exposición a bifosfonatos, 12, que puede conducir a la defensa del huésped ineficaz contra los microorganismos invasores. 12 Además, la activación periférica de la vitamina D puede disminuir cuando se reduce el número de macrófagos en funcionamiento, porque, como se ha indicado anteriormente, los monocitos y los macrófagos producen enzimas que pueden convertir la vitamina D en calcitriol. 35 la disminución de calcitriol periféricamente disponible puede causar este mecanismo de estimulación del sistema inmune a fallar, inhibir aún más la capacidad de los macrófagos para prevenir eficazmente la invasión bacteriana. 12 Sin embargo, en la medida de conocimiento de los autores, ningún estudio ha demostrado que la disminución de los niveles de vitamina D y de calcitriol en vivo están asociadas con osteonecrosis de la mandíbula en forma aislada. En un estudio reciente, Balla y colegas 54 encontraron una correlación débil entre los niveles séricos de vitamina D y la ubicación de la ONM en el maxilar o la mandíbula entre los pacientes tratados con bifosfonatos. Otras implicaciones de estos resultados siguen sin estar claros. macrófagos quimiotaxis y la diferenciación de los osteoclastos pueden desaparecer después de la exposición al bevacizumab, que inactiva el VEGF (Fig. 1). 38,44 El buen funcionamiento de los receptores importantes de la innata sistema inmunológico, tales como los receptores Tolllike, y de los receptores que controlan la diferenciación de osteoclastos y el linaje monocytemacrophage, tales como los receptores M-CSF y el VEGF, puede ser inhibida por el uso de sunitinib (Fig. 1). 12 , 21,55 Finalmente, la inactivación de RANKL por denosumab disminuye la actividad de los osteoclastos, así como la movilidad de los macrófagos y la quimiotaxis (Fig. 1). 12,15 Todos estos mecanismos pueden trabajar juntos, predisponiendo el hueso para el desarrollo de ONM a través de una disminución en el recambio óseo y la inhibición de los mecanismos de defensa del huésped. 7,33,41 Los recientes hallazgos podrían implicar que la alteración de la homeostasis ósea y factores inmunológicos desempeñar un papel en la patogénesis de la ONM relacionados con las drogas. Aunque el número de casos de ONM asociados con denosumab, bevacizumab y el tratamiento con sunitinib siguen siendo bajos, el número de informes publicados está creciendo, lo que sugiere que el tratamiento con estos fármacos puede aumentar las probabilidades de aparición de osteonecrosis de la mandíbula. Como la terapia del cáncer avanzado permite a los pacientes a vivir más y mejor, que requerirán la atención dental en curso. Los dentistas y cirujanos orales se pueden encontrar con un número creciente de pacientes que están recibiendo tratamientos potencialmente tóxicos al hueso sino que también necesitan un buen cuidado dental. Para cualquier paciente con antecedentes de cáncer de colon metastásico, de mama, de pulmón, de ovario o cáncer renal, es aconsejable que el dentista general para consultar con el oncólogo tratar antes de realizar cualquier procedimiento, para una mejor evaluación del riesgo. 19,24,29 en el tratamiento de pacientes expuestos a los bifosfonatos, así como para denosumab, bevacizumab o sunitinib, se recomienda encarecidamente que los procedimientos quirúrgicos y dentales tratamiento periodontal pueden ejecutar con especial cuidado y la adhesión a las directrices AAOMS para la gestión de la osteonecrosis relacionada con los bisfosfonatos de la mandíbula. 3 la profesión dental ha sido fundamental en la descripción y la investigación de las implicaciones de la ONM, 6 y el conocimiento sobre los nuevos acontecimientos, incluyendo la etiología de la ONM, permitirá a los dentistas para gestionar mejor y prevenir esta enfermedad, por lo tanto el aumento de la calidad de vida de pacientes con cáncer y sobrevivientes de cáncer.
Bone homeostasis y Mecanismos de Interacciones con otros medicamentos con el recambio óseo
Figura 1:. Fisiología de la homeostasis y los mecanismos de interacción con otros medicamentos con el recambio óseo del hueso. M-CSF = macrófagos, factor estimulante de colonias, OPG = osteoprotegerina, PTH = hormona paratiroidea, RANKL = receptor activador del factor nuclear 魏 ligando -B.
Etiología de la osteonecrosis de la mandíbula y los posibles efectos de superposición de los bifosfonatos, denosumab, bevacizumab y el sunitinib
Tabla 1 los estudios de casos y los informes que presentan osteonecrosis inducida por fármacos de la mandíbula sin concomitantadministration de los bifosfonatos
aWithin la sección de cada fármaco, las referencias están clasificadas . cronológicamente por fecha de publicación
puede ser un factor decisivo en la etiología de las drogas de mayor grado ONM relacionados. 45 la colonización bacteriana con Actinomyces
es prácticamente omnipresente en las muestras de tejido ONJ. 1,12 Actinomyces
también se ha encontrado en la ONM sunitinib- y relacionados con bevacizumab . Aunque 17,21 Actinomyces
es un colonizador regular de la cavidad oral, 45 infecciones graves, como la actinomicosis, son raros. 45,46 Hansen y sus colegas 45 y Smith y sus colegas 47 sospecha que la acumulación de Actinomyces
en la fijación de osteonecrosis mandibular puede representar una infección oportunista, aunque estas bacterias han sido previamente asociado con la infección del hueso. 45,46 Kos y colegas 48 lesiones en comparación osteomielitis en 18 pacientes que se habían sometido a tratamiento con bisfosfonatos para el cáncer metastásico y 11 pacientes que no habían sido sometidos a dicho tratamiento y se encuentran significativamente mayor colonización de hueso necrótico con Actinomyces
en el grupo de los bifosfonatos. Este hallazgo plantea la cuestión de si el mal funcionamiento local del sistema inmune en las bacterias de defensa puede favorecer la aparición de la ONM relacionados con las drogas.
Discusión
los autores